消化管癌の組織学的多様性と超保存領域T-UCRからみた分子機構の解明と診断応用

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08691
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 仙谷 和弘 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 講師 (30508164)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: T-UCR / Uc.160+ / SPC18

研究実績の概要

消化管癌における転写超保存領域T-UCRの意義を明らかにするため、本年度はヒト胃癌で発現低下が報告されているUc.160+について胃癌における発現と機能解析を行った。定量的RT-PCR法による検討では非癌部と比較して癌部ではUc.160+の発現低下が見られ、ヒト胃癌組織標本におけるin situ hybridizationによる検討でも同様の結果が認められた。バイサルファイトシークエンス法によってUc.160+の発現低下はDNAメチル化によることを示し、更にUc.160+はPTENの発現を調節することによってAktのリン酸化を抑制することも明らかにした。
また、網羅的遺伝子発現解析によって見出されたSignal peptidase complex 18 (SPC18)が大腸癌の58%に発現し、N因子、stageの高いものほど高発現することから腫瘍進展との関連や予後不良と相関することを見出したが、生物学的機能解析によりSPC18の発現がEGFR, Erk, Aktのリン酸化と関連することが判明した。免疫組織化学的解析によりSPC18の腫瘍内局在は特に大腸癌の浸潤先進部に多いことがわかり、β-cateninの核内集積やMMP7の発現と有意に相関することも明らかにした。更に大腸の前癌性病変の検討により、SPC18は通常型のadenoma-carcinoma pathwayから発生する大腸癌と深く関わり、serrated pathwayを経る大腸癌ではSPC18の陽性率が高くないことも示した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在までに本研究の解析に必要な消化管癌を含むヒト悪性腫瘍における組織サンプルを十分収集できており、実際にT-UCRs発現解析データに基づく候補の検証を行っている。本年度解析したUc.160+は胃癌において発現の低下が見られ、その原因としてメチル化の関与を含む分子機構の一端が明らかになったことから治療標的としての応用も期待される。複数の候補となるT-UCRの解析を実際のヒト消化管癌のサンプルを用いてその意義について検証する作業は、おおむね順調に進展しているものと考えられる。

今後の研究の推進方策

消化管癌におけるT-UCRの発現と分子機構を解明するために、引き続き本年度と同様の解析を行うとともに、細胞株を用いたspheroid形成等の形態学的変化の観察や多数の臨床検体を用いた臨床病理学的検討、さらには関連分子の検討などを行い、治療標的分子、血清腫瘍マーカー、鑑別診断マーカー等の開発につなげる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Characteristic expression of fukutin in gastric cancer among atomic bomb survivors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Pham TT, Oue N, Yamamoto M, Fujihara M, Ishida T, Mukai S, Sakamoto N, Sentani K, Yasui W.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 13 ページ: 937-941
  • DOI: 10.3892/ol.2016.5520.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term follow-up study of gastric adenoma; tumor-associated macrophages are associated to carcinoma development in gastric adenoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniyama D, Taniyama K, Kuraoka K, Zaitsu J, Saito A, Nakatsuka H, Sakamoto N, Sentani K, Oue N, Yasui W.
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 20 ページ: 929-939
  • DOI: 10.1007/s10120-017-0713-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] BRAFV600E cooperates with CDX2 inactivation to promote serrated colorectal tumorigenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Feng Y, Stolfi C, Kurosu Y, Green M, Lin J, Green ME, Sentani K, Yasui W, McMahon M, Hardiman KM, Spence JR, Horita N, Greenson JK, Kuick R, Cho KR, Fearon ER.
  • 雑誌名: Elife 巻: 10 ページ: 6
  • DOI: 10.7554/eLife.20331.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinicopathological significance of SPC18 in colorectal cancer: SPC18 participates in tumor progression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hattori T, Sentani K, Naohide O, Sakamoto N, Yasui W.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108 ページ: 143-150
  • DOI: 10.1111/cas.13121.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KIFC1 induces resistance to docetaxel and is associated with survival of patients with prostate cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekino Y, Oue N, Shigematsu Y, Ishikawa A, Sakamoto N, Sentani K, Teishima J, Matsubara A, Yasui W.
  • 雑誌名: Urol Oncol 巻: 35 ページ: 13-31
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.08.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of KIF11 in Gastric Cancer with Intestinal Mucin Phenotype. (2017)
  • 著者名/発表者名: Imai T, Oue N, Nishioka M, Mukai S, Oshima T, Sakamoto N, Sentani K, Matsusaki K, Yoshida K, Yasui W.
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 84 ページ: 16-24
  • DOI: 10.1159/000447303.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regeneration of rat corpora cavernosa tissue by transplantation of CD133+ cells derived from human bone marrow and placement of biodegradable gel sponge sheet. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue S, Miyamoto K, Shinmei S, Shoji K, Teishima J, Sentani K, Yasui W, Matsubara A.
  • 雑誌名: Asian J Androl 巻: 19 ページ: 203-207
  • DOI: 10.4103/1008-682X.179155.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of Transmembrane Protein BST2 is Associated with Poor Survival of Patients with Esophageal, Gastric, or Colorectal Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mukai S, Oue N, Oshima T, Mukai R, Tatsumoto Y, Sakamoto N, Sentani K, Tanabe K, Egi H, Hinoi T, Ohdan H, Yasui W.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 24 ページ: 594-602
  • DOI: 10.1245/s10434-016-5100-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] KIF11 Is Required for Spheroid Formation by Oesophageal and Colorectal Cancer Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Imai T, Oue N, Sentani K, Sakamoto N, Uraoka N, Egi H, Hinoi T, Ohdan H, Yoshida K, Yasui W.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 37 ページ: 47-55
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gasdermin C Is Upregulated by Inactivation of Transforming Growth Factor β Receptor Type II in the Presence of Mutated Apc, Promoting Colorectal Cancer Proliferation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miguchi M, Hinoi T, Shimomura M, Adachi T, Saito Y, Niitsu H, Kochi M, Sada H, Sotomaru Y, Ikenoue T, Shigeyasu K, Tanakaya K, Kitadai Y, Sentani K, Oue N, Yasui W, Ohdan H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 ページ: 0166422
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0166422.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinicopathologic characteristics and management of minute esophageal lesions diagnosed by narrow-band imaging endoscopy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto T, Sentani K, Oka S, Tanaka S, Yasui W.
  • 雑誌名: Endosc Int Open. 巻: 4 ページ: 927-932
  • DOI: 10.1055/s-0042-110788.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intrahepatic cholangiocarcinoma coinciding with a liver metastasis from a rectal carcinoma: a case report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akabane S, Ohira M, Kobayashi T, Kuroda S, Tanimine N, Shimizu S, Tahara H, Ide K, Ishiyama K, Egi H, Tanabe K, Sentani K, Yasui W, Ohdan H.
  • 雑誌名: Surg Case Rep. 巻: 2 ページ: 94
  • DOI: 10.1186/s40792-016-0222-x.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pure invasive micropapillary carcinoma of the esophagogastric junction with lymph nodes and liver metastasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hattori T, Sentani K, Hattori Y, Oue N, Yasui W.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 66 ページ: 583-586
  • DOI: 10.1111/pin.12450.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] KRAS mutation leads to decreased expression of regulator of calcineurin 2, resulting in tumor proliferation in colorectal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Niitsu H, Hinoi T, Kawaguchi Y, Sentani K, Yuge R, Kitadai Y, Sotomaru Y, Adachi T, Saito Y, Miguchi M, Kochi M, Sada H, Shimomura M, Oue N, Yasui W, Ohdan H.
  • 雑誌名: Oncogenesis. 巻: 15 ページ: 253
  • DOI: 10.1038/oncsis.2016.47.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased Calcineurin A Expression Is Associated with a Lower Relapse-Free Survival Rate after Colorectal Cancer Surgery. (2016)
  • 著者名/発表者名: Niitsu H, Hinoi T, Sentani K, Mukai S, Adachi T, Saito Y, Miguchi M, Kochi M, Sada H, Oue N, Yasui W, Ohdan H.
  • 雑誌名: Pathobiology. 巻: 83 ページ: 308-315
  • DOI: 10.1159/000445121.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Balloon Cell Malignant Melanoma in a Young Female: A Case Report and Review of the Literature. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Sentani K, Hattori T, Matsuo Y, Kawai M, Shindo H, Tanaka M, Hide M, Yasui W.
  • 雑誌名: Case Rep Oncol. 巻: 27 ページ: 262-266
  • DOI: 10.1159/000446065.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Induction of KIFC1 expression in gastric cancer spheroids. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oue N, Mukai S, Imai T, Pham TT, Oshima T, Sentani K, Sakamoto N, Yoshida K, Yasui W.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 36 ページ: 349-355
  • DOI: 10.3892/or.2016.4781.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of multidrug resistance 1 expression by CDX2 in ovarian mucinous adenocarcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koh I, Hinoi T, Sentani K, Hirata E, Nosaka S, Niitsu H, Miguchi M, Adachi T, Yasui W, Ohdan H, Kudo Y.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 5 ページ: 1546-1555
  • DOI: 10.1002/cam4.697.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A case of tubulocystic carcinoma of the kidney with aggressive features. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maeda Y, Goto K, Honda Y, Kuroda N, Sentani K, Yasui W, Hayashi T, Teishima J, Matsubara A, Nakamura Y, Toyota N, Iida M, Awai K.
  • 雑誌名: Jpn J Radiol. 巻: 34 ページ: 307-311
  • DOI: 10.1007/s11604-016-0525-7.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ALK(R1275Q) perturbs extracellular matrix, enhances cell invasion and leads to the development of neuroblastoma in cooperation with MYCN. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Nakata Y, Yamasaki N, Oda H, Sentani K, Kanai A, Onishi N, Ikeda K, Sera Y, Honda ZI, Tanaka K, Sata M, Ogawa S, Yasui W, Saya H, Takita J, Honda H.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 35 ページ: 4447-4458
  • DOI: 10.1038/onc.2015.519.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regression of Cecal MALT Lymphoma after Antibiotic Treatment in a Patient with Helicobacter pylori Infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuge R, Kitadai Y, Tanaka S, Uraoka N, Sentani K, Yasui W, Chayama K.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 55 ページ: 135-139
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.5937.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The transcribed-ultraconserved regions in prostate and gastric cancer: DNA hypermethylation and microRNA-associated regulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Ishikawa S, Honma R, Tanimoto K, Sakamoto N, Sentani K, Oue N, Teishima J, Matsubara A, Yasui W.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 35 ページ: 3598-3606
  • DOI: 10.1038/onc.2015.445.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mouse model of proximal colon-specific tumorigenesis driven by microsatellite instability-induced Cre-mediated inactivation of Apc and activation of Kras. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Y, Hinoi T, Saito Y, Adachi T, Miguchi M, Niitsu H, Sasada T, Shimomura M, Egi H, Oka S, Tanaka S, Chayama K, Sentani K, Oue N, Yasui W, Ohdan H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 51 ページ: 447-457
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1121-9.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fukutin, identified by the Escherichia coli ampicillin secretion trap (CAST) method, participates in tumor progression in gastric cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oo HZ, Sentani K, Mukai S, Hattori T, Shinmei S, Goto K, Sakamoto N, Naito Y, Anami K, Trang PT, Yanagihara K, Oue N, Yasui W.
  • 雑誌名: Gastric Cancer. 巻: 19 ページ: 443-452
  • DOI: 10.1007/s10120-015-0511-2.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TSPAN8, identified by Escherichia coli ampicillin secretion trap, is associated with cell growth and invasion in gastric cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Anami K, Oue N, Noguchi T, Sakamoto N, Sentani K, Hayashi T, Naito Y, Oo HZ, Yasui W.
  • 雑誌名: Gastric Cancer. 巻: 19 ページ: 370-380
  • DOI: 10.1007/s10120-015-0478-z.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Histological diversity and clinicopathological significance in mucosal and invasive areas of gastric cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: 仙谷和弘、今井健晴、服部拓也、服部 結、谷山 大樹、石川 洸、山本 悠司、本間りりの、坂本直也、大上直秀、安井 弥
  • 学会等名: 第89回日本胃癌学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2017-03-08 – 2017-03-10
• [学会発表] CAST法によって同定したFukutinは胃癌の進展に寄与する． (2016)
  • 著者名/発表者名: 仙谷和弘、Zarni Oo Htoo、向井正一朗、服部拓也、後藤景介、坂本直也、PT Trang、今井健晴、大上直秀、安井 弥
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] 広島県腫瘍登録における唾液腺腫瘍の解析. (2016)
  • 著者名/発表者名: 仙谷和弘、小川郁子、小笹晃太郎、定金敦子、歌田真衣、野間 純、山田博康、津谷隆史、梶原博毅、米原修治、武島幸男、安井 弥
  • 学会等名: 地域がん登録全国協議会第25回学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2016-06-02 – 2016-06-03
• [学会発表] CAST法によって同定されたFukutinの腸型粘液形質胃癌における臨床病理学的意義． (2016)
  • 著者名/発表者名: 仙谷和弘、Htoo Zarni Oo、向井正一朗、服部拓也、後藤景介、坂本直也、Pham Thi Binh Trang、今井健晴、大上直秀、安井 弥
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-14
• [備考] 広島大学大学院医歯薬保健学研究科分子病理学研究室
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/byori1/index.html