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2016 年度 実施状況報告書

腫瘍内ミエロイド系免疫細胞の機能転換を起点とする新たな抗がん免疫応答の解析

研究課題

研究課題/領域番号 16K08704
研究機関北海道大学

研究代表者

志馬 寛明  北海道大学, 医学研究科, 助教 (70372133)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードがん免疫 / ミエロイド系細胞 / MDSC / RNAアジュバント / TLR
研究実績の概要

免疫チェックポイント阻害剤を用いた抗がん免疫療法は、近年、極めて良好な治療成績をおさめている。しかし、その効果は細胞傷害性T細胞(cytotoxic T lymphocytes, CTLs)によるがん細胞の認識と傷害活性に依存するため、特異的な変異抗原を持たないがん細胞や抗原提示ができないがん細胞は攻撃対象から外れ、治療に不応答となる。またそのようながん細胞が、がんの再発の原因となると考えられる。そのため、CTLsに依存しない新たな抗がん免疫療法の開発研究は依然として重要である。申請者は、腫瘍内に数多く浸潤するミエロイド系免疫細胞の機能コントロールによるがんの治療を目指している。RNAアジュバント(2本鎖RNA)による自然免疫シグナルの活性化によって、腫瘍内に浸潤するミエロイド系免疫細胞が、がん細胞を傷害する抗がんエフェクター細胞に転換することを見出し、新たな抗がん免疫応答のメカニズムの解析を行っている。EL4がん細胞のマウス皮下移植モデルでは、RNAアジュバントの投与によって腫瘍内のCD11b+Ly6G+細胞(顆粒球型ミエロイド由来抑制性細胞granulocytic myeloid-derived suppressor cells, G-MDSCsまたは腫瘍随伴好中球tumor-associated neutrophils, TANs)から活性酸素種/活性窒素種が強く産生され、がん細胞にカスパーゼ8/3経路を介したアポトーシスを誘導して腫瘍の成長を抑えることを見出した。すなわち腫瘍内に浸潤したCD11b+Ly6G+細胞は、腫瘍の成長過程ではサポートに働くが、自然免疫シグナルの活性化によって抗がん活性を付与できることを明らかにした。これらの効果は他のがん細胞株でも同様に見られ、程度の差はあれ多くのがんで有効なメカニズムである可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

RNAアジュバントが誘導するCD11b+Ly6G+細胞を介した抗がん作用の解析が順調に進んだため、成果をまとめ、Cell Death and Differentiation誌に報告した。論文はfeatured articleに選出された。以前に発表した腫瘍随伴マクロファージの機能転換による抗がん作用に関する論文(Shime et al. PNAS 2012; 109:2066-71)に加え、自然免疫シグナルによるミエロイド系免疫細胞の機能転換を介したがんの制御についての基本的概念をほぼ確立できたと考えている。

今後の研究の推進方策

活性化するシグナル経路が異なる他のアジュバント刺激を用いて、各ミエロイド系免疫細胞の応答の解析を進める。細胞生存率、細胞分化、免疫抑制の増強メカニズム、抗原提示能に与える影響を中心に各種の解析を行う。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 謝辞記載あり 1件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Double-stranded RNA promotes CTL-independent tumor cytolysis mediated by CD11b+Ly6G+ intratumor myeloid cells through the TICAM-1 signaling pathway.2017

    • 著者名/発表者名
      Shime H, Matsumoto M, Seya T.
    • 雑誌名

      Cell Death & Differentiation

      巻: 24 ページ: 385-396

    • DOI

      10.1038/cdd.2016.131

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] The Anti-Oxidant Ergothioneine Augments the Immunomodulatory Function of TLR Agonists by Direct Action on Macrophages.2017

    • 著者名/発表者名
      Yoshida S, Shime H, Funami K, Takaki H, Matsumoto M, Kasahara M, Seya T.
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 12 ページ: e0169360

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0169360

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] STING in tumor and host cells cooperatively work for NK cell-mediated tumor growth retardation.2016

    • 著者名/発表者名
      Takashima K, Takeda Y, Oshiumi H, Shime H, Okabe M, Ikawa M, Matsumoto M, and Seya T.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 478 ページ: 1764-1771

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2016.09.021

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Double-stranded RNA analog and type I interferon regulate expression of Trem paired receptors in murine myeloid cells.2016

    • 著者名/発表者名
      Kasamatsu J, Deng M, Matsumoto M, Azuma M, Funami K, Shime H, Oshiumi H, Kasahara M, Seya T.
    • 雑誌名

      BMC Immunol

      巻: 17 ページ: -

    • DOI

      10.1186/s12865-016-0147-y

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Live imaging of transforming growth factor-β activated kinase 1 activation in Lewis lung carcinoma 3LL cells implanted into syngeneic mice and treated with polyinosinic:polycytidylic acid.2016

    • 著者名/発表者名
      Takaoka S, Kamioka Y, Takakura K, Baba A, Shime H, Seya T. Matsuda M.
    • 雑誌名

      Cancer Sci

      巻: 107 ページ: 644-652

    • DOI

      10.1111/cas.12923

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] ApcMin/+マウスでのTICAM-1遺伝子欠損は腸ポリープ形成を促進する2016

    • 著者名/発表者名
      尾野 純也、志馬 寛明、松本 美佐子、瀬谷 司
    • 学会等名
      日本分子生物学会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
    • 年月日
      2016-11-30 – 2016-12-02
  • [学会発表] T cell-derived IFN-γ is a critical factor for enhanced suppressive activity of M-MDSCs induced by TLR2 activation2016

    • 著者名/発表者名
      Hiroaki Shime, Akira Maruyama, Misako Matsumoto, Tsukasa Seya
    • 学会等名
      日本癌学会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
    • 年月日
      2016-10-06 – 2016-10-08
  • [学会発表] TLRシグナルの活性化による腫瘍内ミエロイド系免疫細胞の機能変化と腫瘍退縮機構2016

    • 著者名/発表者名
      志馬寛明、松本美佐子、瀬谷 司
    • 学会等名
      日本インターフェロンサイトカイン学会
    • 発表場所
      長崎大学坂本キャンパス良順会館 ポンペ会館(長崎県・長崎市)
    • 年月日
      2016-05-13 – 2016-05-14

URL: 

公開日: 2018-01-16  

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