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2017 年度 実施状況報告書

腫瘍内ミエロイド系免疫細胞の機能転換を起点とする新たな抗がん免疫応答の解析

研究課題

研究課題/領域番号 16K08704
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

志馬 寛明  名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (70372133)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードがん免疫 / TLR / 免疫抑制 / ミエロイド系細胞 / MDSC
研究実績の概要

腫瘍内ミエロイド系免疫細胞(腫瘍随伴マクロファージやミエロイド由来抑制性細胞myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)は、多くのがんで腫瘍内に多数集積し、免疫抑制活性により抗がん免疫応答を抑制して腫瘍の成長を促進する。これまでの研究成果により、2本鎖RNAアジュバントの投与によるToll-like receptor (TLR) 3の活性化は、TICAM-1アダプター分子を介して腫瘍内マクロファージや顆粒球型MDSCs (G-MDSCs)の機能を一変させて抗がん作用を誘導し、腫瘍の成長を阻害することが明らかとなっている。TLRはファミリー分子ごとに発現細胞や細胞内シグナル伝達経路に異なる点が見られることから、他のTLRシグナル、特にMyD88アダプター分子を介してシグナルを伝達するTLR2シグナルが腫瘍内ミエロイド系免疫細胞の機能に与える影響を調べた。
TLR2リガンドを担がんマウスに投与すると、樹状細胞の活性化により細胞傷害性T細胞が活性化して腫瘍の成長が阻害される。その際、同時にMDSCsの増加が全身性に見られた。TLR2シグナルは、単球型MDSCs(M-MDSCs)の免疫抑制活性を増強し、細胞傷害性T細胞の増殖を強く抑制した。免疫抑制の増強には、誘導型一酸化窒素合成酵素(inducible NO synthase, iNOS)によるNO産生が重要であった。M-MDSCsによる免疫抑制を解除するためにiNOSの阻害剤をTLR2リガンドと共に投与すると治療効果は増強した。以上のことから、TLR2シグナルがM-MDSCsに作用すると、その免疫抑制活性を増強して、樹状細胞を介した治療効果に負の影響を与えることがわかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初H30年度に予定していた計画が進展しそうな兆しがみえたため、そちらを優先して解析し、成果を得ることができた。

今後の研究の推進方策

TLR3リガンドと他のがん治療法(放射線療法や免疫チェックポイント阻害剤など)との併用により治療効果が高まることが判明してきたため、腫瘍内ミエロイド系免疫細胞の役割を中心に検討する。

次年度使用額が生じた理由

所属機関の異動が生じたため、実験環境の整備に時間を要した。予定していた腫瘍内ミエロイド系免疫細胞による獲得免疫系誘導の解析については他の項目の進捗状況との兼ね合いもあり、次年度に延期した。そのため、その解析に必要な諸経費の繰越が生じた。次年度使用額は、腫瘍内のミエロイド系免疫細胞の単離、培養、遺伝子発現解析などに必要な試薬、マウスの購入費用などに使用する。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 4件)

  • [雑誌論文] TLRアゴニストを用いた抗癌免疫アジュバント療法2018

    • 著者名/発表者名
      志馬寛明、松本美佐子、山崎小百合、瀬谷 司
    • 雑誌名

      Thrombosis Medicine

      巻: 8(2) ページ: 5~12

  • [雑誌論文] Type I Interferon-Independent Dendritic Cell Priming and Antitumor T Cell Activation Induced by a Mycoplasma fermentans Lipopeptide2018

    • 著者名/発表者名
      Takeda Yohei、Azuma Masahiro、Funami Kenji、Shime Hiroaki、Matsumoto Misako、Seya Tsukasa
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 9 ページ: -

    • DOI

      10.3389/fimmu.2018.00496

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Toll-like receptor 3 signal augments radiation-induced tumor growth retardation in a murine model2018

    • 著者名/発表者名
      Yoshida Sumito、Shime Hiroaki、Takeda Yohei、Nam Jin-Min、Takashima Ken、Matsumoto Misako、Shirato Hiroki、Kasahara Masanori、Seya Tsukasa
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 109 ページ: 956~965

    • DOI

      10.1111/cas.13543

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Ultraviolet B?Induced Maturation of CD11b-Type Langerin?Dendritic Cells Controls the Expansion of Foxp3+Regulatory T Cells in the Skin2017

    • 著者名/発表者名
      Yamazaki Sayuri、Odanaka Mizuyu、Nishioka Akiko、Kasuya Saori、Shime Hiroaki、Hemmi Hiroaki、Imai Masaki、Riethmacher Dieter、Kaisho Tsuneyasu、Ohkura Naganari、Sakaguchi Shimon、Morita Akimichi
    • 雑誌名

      The Journal of Immunology

      巻: 200 ページ: 119~129

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1701056

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Toll-like receptor 2 ligand and interferon-γ suppress anti-tumor T cell responses by enhancing the immunosuppressive activity of monocytic myeloid-derived suppressor cells2017

    • 著者名/発表者名
      Shime Hiroaki、Maruyama Akira、Yoshida Sumito、Takeda Yohei、Matsumoto Misako、Seya Tsukasa
    • 雑誌名

      OncoImmunology

      巻: 7 ページ: e1373231

    • DOI

      10.1080/2162402X.2017.1373231

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The TLR3/TICAM-1 signal constitutively controls spontaneous polyposis through suppression of c-Myc in Apc Min/+ mice2017

    • 著者名/発表者名
      Ono Junya、Shime Hiroaki、Takaki Hiromi、Takashima Ken、Funami Kenji、Yoshida Sumito、Takeda Yohei、Matsumoto Misako、Kasahara Masanori、Seya Tsukasa
    • 雑誌名

      Journal of Biomedical Science

      巻: 24 ページ: -

    • DOI

      10.1186/s12929-017-0387-z

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Toll-like receptor 2 ligand and interferon-γ suppress anti-tumor T cell responses by enhancing the immunosuppressive activity of monocytic myeloid-derived suppressor cell.2017

    • 著者名/発表者名
      Hiroaki Shime, Misako Matsumoto, Tsukasa Seya
    • 学会等名
      日本免疫学会
  • [学会発表] Double-stranded RNA induces CTL-independent tumor cytolysis mediated by CD11b+Ly6G+ intratumor myeloid cells through the TICAM-1 signaling pathway2017

    • 著者名/発表者名
      Hiroaki Shime, Misako Matsumoto, Tsukasa Seya
    • 学会等名
      The 36th Sapporo international cancer symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] TLR3 adjuvant enhances tumor regression in concert with radiation therapy in mouse tumor-implant models.2017

    • 著者名/発表者名
      Sumito Yoshida, Hiroaki Shime, Misako Matsumoto, Masanori Kasahara, Tsukasa Seya
    • 学会等名
      The 36th Sapporo international cancer symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] PolyI:C-induced, TLR3/RIP3-dependent necroptosis backs up immune effector-mediated tumor elimination in vivo.2017

    • 著者名/発表者名
      Hiromi Takaki, Hiroaki Shime, Misako Matsumoto, Tsukasa Seya
    • 学会等名
      The 36th Sapporo international cancer symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] STING in tumor and host cells cooperatively work for NK cell-mediated tumor growth retardation.2017

    • 著者名/発表者名
      Ken Takashima, Yohei Takeda, Hiroyuki Oshiumi, Hiroaki Shime, Misako Matsumoto, Tsukasa Seya
    • 学会等名
      The 36th Sapporo international cancer symposium
    • 国際学会

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公開日: 2018-12-17  

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