| 研究課題/領域番号 |
16K08718
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
実験病理学
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
仲矢 丈雄 自治医科大学, 医学部, 講師 (80512277)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | KLF5 / 蛋白間相互作用 / 大腸癌 / 癌分子創薬 / 天然変性蛋白 / 転写因子 / 心不全 / ミトコンドリア |
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| 研究成果の概要 |
私達は、KLF5が腸上皮幹細胞からの腫瘍形成に必須で、癌治療の有望な分子標的であることを示した。しかし、KLFは立体構造が解明できず阻害薬開発が困難であった。私達は、KLF5の蛋白間相互作用を阻害すると予想される低分子化合物による新しい抗癌薬の分子創薬を試みた。その結果、化合物が、ヒト正常細胞を傷害せずヒト大腸癌細胞を選択的に抑制し、マウスに移植した大腸癌の腫瘍を抑制すること、癌細胞ではKLF5等の蛋白量を抑制するが正常細胞ではこれらを抑制しないことを見出した。化学構造と腫瘍細胞抑制能の構造活性相関を見出し、腫瘍抑制能の高い化合物を創製した。化合物の結合蛋白を同定し分子作用機構を解明した。
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| 自由記述の分野 |
病理学、がん分子創薬、腫瘍生物学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
がんゲノム解析に基づきゲノム異常に応じた分子標的薬を用いるがんprecision medicineが求められている。しかし、がん原因因子の多くは、立体構造を解明できない天然変性蛋白であり、立体構造に基づく分子標的薬の開発が難しい。また、がん原因因子の多くは、低分子化合物でないと到達し作用できない核内因子である。このため、がん原因因子の多くに対し分子標的薬が開発されておらず、がんゲノム解析を行っても新たに有効な治療薬が見出される率は低いままである。本研究は、よい分子標的薬のなかった天然変性蛋白、核内因子に対しがん分子創薬を可能にし、進行がん患者の予後改善に貢献すると期待される。
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