|
マラリアは寄生虫感染症の中で人類にとって最大脅威の疾患である。根絶が困難な原因の一つとして、マラリア原虫が宿主の免疫機能を抑制し、免疫から回避していることが考えられる。免疫応答を引き起こす上で、最も重要な免疫細胞のひとつに樹状細胞（DC）があるが、これまでに、マラリアのマウスモデル（赤内型マウスマラリア原虫（Plasmodium berghei ANKA）をC57BL/6マウスへ感染させる）を用いて、脾臓に存在するDCの割合が減少していることを見出してきている。本研究では、DCの割合減少がマラリアによる免疫抑制の根幹であると考え、そのメカニズムに関与する分子を明らかにすることを目的とした。
マラリアのマウスモデルを詳細に解析し、感染マウスの脾臓では、DCサブセットの中でも抗マラリア免疫応答で大切な働きをしているcDC1の割合がとくに低下するとともに、cDC1の分化に必須の転写因子IRF8の発現が減少することを見出した。さらにcDC1に含まれるサブセットで、ケモカインレセプターXCR1を発現するDC（XCR1+ DC）がほぼ消失することを本研究で初めて明らかにした。XCR1+ DCは高いクロスプレゼンテーション能を有し、細胞傷害性T細胞（CTL）の誘導に優れた抗原提示細胞であることが知られている。しかし、原虫感染赤血球は通常CTLの攻撃対象とはならないので、CTL誘導以外の点でXCR1+ DCが抗マラリア免疫応答に寄与していることが示唆される。以上から、マラリア原虫が免疫回避するためにIRF8の発現を抑制してcDC1の分化を阻害するとともに、XCR1を免疫抑制の標的分子として、cDC1の中でもとくに抗マラリア免疫応答で重要な役割を果たすと考えられるXCR1+ DCを選択的に消失させている可能性を示した。
|
