|
日本人の胃がんのほぼ全てはcagA遺伝子を保有するピロリ菌感染を背景として発症する。また、胃がんの約10％はcagA陽性ピロリ菌とEpstein-Barr (EB)ウイルスの共感染を背景として発症する。しかしながら、cagA陽性ピロリ菌とEBウイルスの共感染が胃がん発症に及ぼす影響は不明であった。
ピロリ菌の菌体内で産生されたCagAタンパク質は胃上皮細胞内に侵入後、チロシンリン酸化されることによって発がん活性を発揮する。本研究では、CagAをチロシン脱リン酸化する酵素としてSHP1を同定した。さらに、SHP1により脱リン酸化される結果、CagAの発がん活性が抑制されることを明らかにした。
EBウイルス陽性胃がんの特徴として、ゲノムDNAに高頻度かつ高度のメチル化が誘導されることが知られている。本研究では、EBウイルス感染胃上皮細胞においてSHP1遺伝子のプロモーターが高度にメチル化されることを見出した。メチル化に伴いmRNAならびにタンパク質レベルでもSHP1の発現が低下した。さらに、EBウイルス感染細胞では、ピロリ菌CagAのチロシンリン酸化依存的な発がん活性が増強することを示した。
最終年度には、本研究成果の臨床的妥当性を検討するため、胃がん患者から摘出したがん組織の解析を行った。その結果、EBウイルス陽性の胃がん組織では、SHP1遺伝子のプロモーターがメチル化されていることに加え、SHP1発現が低下していることを明らかにした。以上の結果から、EBウイルス感染がSHP1の発現抑制を介してピロリ菌CagAの発がん活性を増強することが示された。
|
