逆転写酵素阻害剤EFdAに対するHIVの耐性発現機序の構造学的解析と新薬開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08826
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 前田 賢次 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 室長 (50758323)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: HIV / 逆転写酵素阻害剤 / 薬剤耐性 / 構造解析 / 新薬開発

研究実績の概要

本研究では現在臨床開発段階にある強力なNRTI（逆転写酵素阻害剤）：EFdA/MK8591を出発点として薬剤耐性に関わる構造学的解析を行った。EFdAは薬剤耐性HIVに対して極めて強力な効果を維持しているが、その一方で構造的に似た構造を有する類似体には薬剤耐性株に対して活性のないものも存在する。EFdAと野生株HIV-RTとの結晶構造を鋳型とした構造モデリングの検討では、EFdAのように4’位にエチニル基あるいはシアノ基を有する化合物に関してはM184Vなどの薬剤耐性変異を有するHIV-RTに対しても非常に強力な親和性を有することが分かった。それに対して4’位にその他の構造を有する類似化合物は薬剤耐性RTに対しては結合を維持できないことをEFdAとHIV-RTとの結晶構造および構造モデリングにより明らかにした（Cell Chem. Biol. 2018）。その一方でHIV-RTと同じくRT（DNAポリメラーゼ）が治療のターゲットとして有効であるB型肝炎ウイルス（HBV）のRTの構造学的比較解析研究も進めた。HIV-RTの薬剤耐性関連変異であるQ151Mに関して、Q151MのM（メチオニン）はHBVのアミノ酸に対応する変異であるとともにQ151M変異を有するHIV-RTに対して本来はHBVにしか活性を有しないエンテカビル（ETV）が強い活性を持つことが明らかとなった。この機序についてQ151M変異を有するHIV-RTの結晶構造解析を行いその活性獲得機序を構造学的に説明することに成功した（Sci. Rep. 2018）。本研究で得られた成果は、薬剤耐性HIV株に有効な新規抗HIV薬のデザインに有効であるとともに、異なるウイルスのRTおよびDNAポリメラーゼとその阻害剤に関する構造・活性比較解析研究の進展と新たな治療薬開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Active-site deformation in the structure of HIV-1 RT with HBV-associated septuple amino acid substitutions rationalizes the differential susceptibility of HIV-1 and HBV against 4?-modified nucleoside RT inhibitors (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasutake Yoshiaki、Hattori Shin-ichiro、Tamura Noriko、Matsuda Kouki、Kohgo Satoru、Maeda Kenji、Mitsuya Hiroaki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 509 ページ: 943～948
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.01.026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The High Genetic Barrier of EFdA/MK-8591 Stems from Strong Interactions with the Active Site of Drug-Resistant HIV-1 Reverse Transcriptase (2018)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu Yuki、Das Debananda、Kohgo Satoru、Hayashi Hironori、Delino Nicole S.、Sarafianos Stefan G.、Mitsuya Hiroaki、Maeda Kenji
  • 雑誌名: Cell Chemical Biology 巻: 25 ページ: 1268～1278.e3
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.07.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Synthesis of 4′-Substituted Purine 2′-Deoxynucleosides and Their Activity against Human Immunodeficiency Virus Type 1 and Hepatitis B Virus (2018)
  • 著者名/発表者名: Kohgo Satoru、Imoto Shuhei、Tokuda Ryoh、Takamatsu Yuki、Higashi-Kuwata Nobuyo、Aoki Manabu、Amano Masayuki、Kansui Hisao、Onitsuka Kengo、Maeda Kenji、Mitsuya Hiroaki
  • 雑誌名: ChemistrySelect 巻: 3 ページ: 3313～3317
  • DOI: 10.1002/slct.201800527
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HIV-1 with HBV-associated Q151M substitution in RT becomes highly susceptible to entecavir: structural insights into HBV-RT inhibition by entecavir (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasutake Yoshiaki、Hattori Shin-ichiro、Hayashi Hironori、Matsuda Kouki、Tamura Noriko、Kohgo Satoru、Maeda Kenji、Mitsuya Hiroaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 1624
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19602-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新規抗HBV化合物CFCPの発見とその抗HBV活性及び薬理学的動態の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鍬田伸好、青木宏美、林佐奈衣、熊本浩樹、服部真一朗、前田賢次、田中靖人、満屋裕明
  • 学会等名: 第28回抗ウイルス療法学会学術集会・総会