| 研究課題/領域番号 |
16K08828
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
山条 秀樹 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (50391967)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | マクロファージ / TAK1 / TLR / アポトーシス / Caspase-8 |
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| 研究実績の概要 |
TNF欠損背景下におけるマクロファージ特異的TAK1欠損マウス(TAK1ΔM x TNFα-/-マウス)を作成したところ、様々な組織で無菌性炎症を発症することを昨年度報告した。そこでこの原因を探るため、骨髄由来マクロファージを用い、解析を行った。その結果TAK1欠損マクロファージは各種TLR リガンドの中でも、リポ多糖（LPS）、poly(I:C)刺激特異的に細胞死が誘導されることを見出した。またTAK1特異的阻害剤である5Z-7存在下においても、LPS及びpoly(I:C)刺激特異的にマクロファージの細胞死誘導が観察された。次にこの細胞死の分子機構を調べたところ、TAK1欠損マクロファージはCaspase-8/3の活性化を検出した。このことから、TAK1欠損マクロファージに見られた細胞死はアポトーシスによるものと判明した。さらにTAK1欠損Caspase-8欠損RIPK3欠損マウスより樹立した骨髄由来マクロファージでは細胞死が観察されないこと、TAK1欠損マクロファージにおいてCaspase及びRIPK3阻害剤の併用により細胞死を抑制できることも確認した。以上の結果から、TAK1は特定のTLRシグナル伝達経路において細胞死の誘導を抑制するよう機能していることが示唆された。次に細胞死誘導に関与するTAK1の上流で働くシグナル伝達分子の特定を試みた。MyD88欠損TAK1ΔM x TNFα-/-マウス及びRIPK1キナーゼ欠損TAK1ΔM x TNFα-/-マウスを作成し、マクロファージを調べたところ、TAK1ΔM x TNFα-/-マウス同様にLPS及びpoly(I:C)刺激による細胞死を認めたことから、MyD88及びRIPK1のキナーゼ活性はTAK1欠損背景下におけるマクロファージ細胞死に寄与していないことが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
予定していた研究実施計画をほぼ順調に遂行できた。また思いのほか結果を効率よく得ることができたため、得られた研究成果をまとめて国内及び国際学会で発表することもできた。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度の研究成果から、TAK1がある特定のTLRシグナル伝達経路において細胞死を抑制するよう機能していることが明らかになった。次年度ではこの分子機序をもう少し突き詰めることと、TAK1による分子基盤の生体防御における重要性を検証するため、主に疾患誘導モデルを用いたin vivo実験を行い、病態制御との関連性について考察する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
（理由）
当該年度予定していた請求額を超える可能性があり、前倒し支払い請求を行った。ただ全額を使用するには至らず、結果として次年度使用額が生じた。
（使用計画）
次年度使用額は平成30年度請求額と合わせて物品費として使用する予定である。
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