| 研究課題/領域番号 |
16K08840
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
毛利 安宏 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 助教 (80464353)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 負の選択 / 胸腺髄質上皮細胞 / Aire |
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| 研究実績の概要 |
胸腺髄質における自己反応性T細胞の除去（負の選択）には、胸腺髄質上皮細胞（medullary Thymic Epithelial Cell : mTEC）・樹状細胞・胸腺B細胞といった様々な抗原提示細胞による自己抗原の提示が必要であると考えられている。またmTEC特異的な転写調節因子であるAireの欠損によって負の選択が障害されることがモデル系を用いた実験からわかっている。現在Aireが欠損するとmTECにおける自己抗原の発現が低下し、その結果負の選択が障害されるという仮説が立てられているが、Aireが自己抗原の発現制御を介して負の選択を制御しているのか？、またどの抗原提示細胞に作用して負の選択を制御しているのか？に関しては不明な点が多い。我々はAire欠損によって自己抗原の発現が低下しない負の選択モデルを用いて、mTECと自己反応性T細胞の相互作用をイメージングで解析した。用いたモデル系では自己抗原を発現するmTECと自己反応性T細胞の特異的な接着が観察され、mTECが自己抗原を提示していることが示唆されている。この実験系でAire欠損mTECも正常に自己反応性T細胞と接着するという結果が得られ、Aire欠損mTECも正常に自己抗原を提示できることが新たにわかった。今回イメージングで用いたモデル系は、Aire欠損によって負の選択が障害されること、負の選択に骨髄由来の細胞の抗原提示が必要であることがわかっている。Aire欠損下でもmTECにおける抗原発現・抗原提示は正常であるため、樹状細胞などの骨髄由来の抗原提示細胞がAireやmTECとどう関わっているかについて検討を加える必要がある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究目的の一つであるmTECの抗原提示による負の選択にAireがどう関わっているのか？という問に答えるため、二種類の負の選択モデル系を用いて、従来行ってきた骨髄移植・胎仔胸腺移植実験に加えイメージング実験を行った。過去の報告では、in vitroの実験系からAireがmTECの抗原提示能を制御することが示唆されていたが、in vivoにおける検討はなされていない。今回の解析でin vivoにおいてAireの欠損がmTECの抗原提示能に影響を与えないことが明らかとなり、研究はおおむね順調に進んでいると言える。
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| 今後の研究の推進方策 |
ここまでの実験からAireがmTECの抗原提示能に与える影響に関しては評価できているので、続いてAireが骨髄由来の抗原提示細胞の抗原提示プロセスにどのような影響を与えているのかを評価していく予定である。胸腺中には骨髄由来の抗原提示細胞として樹状細胞と胸腺B細胞が存在しているため、まず樹状細胞もしくはB細胞を欠損させた場合に負の選択が障害されるかどうかを検討し、負の選択における責任細胞を特定するつもりである。また我々が用いているモデル系は負の選択に骨髄由来の抗原提示細胞上のMHC class IIが必要であることがわかっているが、これらの抗原提示細胞上のMHC class IIが自己抗原を提示するために必要なのかどうかは不明確である。このモデル系では自己抗原のソースはmTECであるので、mTECから自己抗原が樹状細胞などに受け渡されるかどうかは重要な問題である。また、抗原受け渡しのプロセスにAireが影響するかどうかを明らかにする必要がある。そのため、MHC class IIが欠損した抗原トランスジェニックマウスに正常骨髄を移植し、骨髄由来細胞のみが自己抗原を提示できる状態を作製して、その時の負の選択を評価するつもりである。この実験によってmTECから骨髄由来細胞へ抗原が受け渡されているかどうか、またその場合のAireの要求性を検討できると期待している。
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