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当該年度はPKD下流における基質としてのSHP-1の重要性を検証するために交配を行っていたPKDとSHP-1の多重欠損マウスの解析を行った。このマウスでは、PKD欠損によるCD4+T細胞分化障害が正常に戻ることはなかった。しかし、PKD欠損で野生型マウスに比べ低下する胸腺選択直後の未熟T細胞のCD5の発現が少し戻っていた。さらに、PKD欠損マウスとリン酸化不能型変異体SHP-1ノックインマウスを交配し解析を行ったが、このマウスではPKD欠損マウスで見られる分化障害ならびにCD5の発現低下は戻らなかった。
PKD同様にSHP-1を介してT細胞分化におけるTCRシグナル誘導に働くことが報告されているThemis分子の欠損マウスが樹立できたので、PKD欠損マウスと交配し解析を行った。この多重欠損マウスではPKDあるいはThemisの単独欠損マウスに比べ、CD4+T細胞分化がさらに著しく障害されていた。つまり、CD4+T細胞分化においてPKDとThemisが寄与するメカニズムは同一では無いことが示唆された。
本研究では、リン酸化不能型変異体SHP-1ノックインマウスの解析結果から、PKDによるSHP-1のリン酸化がCD4+T細胞分化に寄与していることが示唆された。しかし、このマウスでThPOKの発現は変わらなかったことから、TCR-PKD-SHP-1 axisはThPOK発現誘導には関係しないと考えられた。これまでのところ、リン酸化依存的なSHP-1の局在やフォスファターゼ活性の変化は認められず、結合分子も見つかっていないが、少なくともSHP-1の欠損によりPKD欠損によるTCRシグナル低下が部分的にレスキューされること、PKDはThemisとは異なるメカニズムでCD4+T細胞分化に寄与していることが明らかとなった。
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