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2018 年度 実施状況報告書

がん分子標的薬の代謝動態特性と感受性の個人差要因解明に基づく個別化投与設計

研究課題

研究課題/領域番号 16K08902
研究機関旭川医科大学

研究代表者

福土 将秀  旭川医科大学, 医学部, 准教授 (60437233)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2020-03-31
キーワードがん分子標的薬 / 薬物動態 / 代謝 / 薬剤感受性 / 個別化投与設計
研究実績の概要

本研究では、がん分子標的薬の代謝動態特性と感受性の個人差要因の解明を目的に、今年度は、初年度から継続中のパゾパニブ(PAZ)の臨床薬物動態に関して詳細な検討を実施した。入院または外来治療で導入となった患者(18名)を対象に、定常状態におけるPAZ血中濃度をLC-MS/MS法を用いて測定した。治療開始後1週目のPAZ平均血中濃度推移は、投与量の増加に応じて上昇が認められたが、600 mg/day投与により標準用量(800 mg/day)投与時と同程度の血中濃度が得られることが示唆された。また、400 mg/day投与時のPAZ平均血中濃度は、目標トラフ濃度と考えられている20.5 μg/mLを上回ることも示唆された。服用前および服用後3時間、12時間、24時間後のPAZ血中濃度と服用後24時間の薬物血中濃度-時間曲線下面積(AUC)の相関性は、いずれの測定時点においても良好な相関性を示すことが初めて明らかとなった(R2=0.94~0.99, P<0.0001)。従って、トラフ濃度に限らず、得られた回帰式に基づきターゲットのPAZ曝露量を得るために必要なトラフ以外の血中濃度の目標値の推定が可能であることが示唆された。また、治療開始後半年以上服薬継続することが可能であった症例の中に、維持用量で投与しているにも拘わらず、PAZ血中濃度が経時的に低下する症例が散見されたことから、薬物吸収または肝クリアランスの個体内変動が原因として推察された。従って、長期フォローアップにおいて、PAZ血中濃度低下に伴う治療効果減弱を回避するために、定期的なPAZ血中濃度の評価とそれに基づく用量調節が重要であると考えられた。
以上の研究成果は、PAZの臨床薬物動態を把握する上で有用な知見を提供するものであり、特にトラフ以外の薬物血中濃度を利用したPAZの用量調節の可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の研究計画の一つである、がん分子標的薬の体内動態特性に関する検討を進め、初年度から継続中のパゾパニブについて、個別化投与設計に関する新規の研究成果が得られた。また、がん微小環境に着目して、免疫チェックポイント分子PD-L1およびPD-L2の発現解析を目的に、特異的な抗体と組織透明化試薬を用いた3次元培養モデル細胞(multicellular tumor spheroids)の免疫蛍光染色の手法も確立することができた。
以上より、平成30年度の進捗状況は、おおむね順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

最終年度は、がん分子標的薬の臨床薬物動態解析を推進する一方で、薬物動態の個人差に関わる代謝酵素やトランスポータの遺伝子多型との関連解析を中心に行う。また、生体内のがん微小環境を反映した3次元培養モデル細胞を用いて、タンパク質の糖鎖修飾に着目し、多剤耐性獲得機構や免疫チェックポイント分子PD-L1およびPD-L2の発現機構の解明に向けた検討を実施する。

次年度使用額が生じた理由

(理由)
外部研究資金(助成金等)の調達方法の工夫などにより、当初の計画より経費の節約ができたため。
(使用計画)
未使用額は、次年度の物品費に充てる予定である。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] Moffitt Cancer Center(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Moffitt Cancer Center
  • [雑誌論文] The influence of Neanderthal alleles on cytotoxic response2018

    • 著者名/発表者名
      Akhtari FS, Havener TM, Fukudo M, Jack JR, McLeod HL, Wiltshire T, Motsinger-Reif AA
    • 雑誌名

      PeerJ

      巻: 6 ページ: e5691

    • DOI

      10.7717/peerj.5691

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] ニボルマブ治療終了後イピリムマブ投与によって劇症1型糖尿病を発症した悪性黒色腫患者の一例報告2019

    • 著者名/発表者名
      小林直貴、福土将秀、寺川央一、佐々木健太、小林友紀、上原治朗、山本明美、三嶋一登、田﨑嘉一
    • 学会等名
      日本臨床腫瘍薬学会学術大会2019
  • [学会発表] Regorafenib pharmacokinetics and exposure-toxicity relationship in Japanese cancer patients2018

    • 著者名/発表者名
      Fukudo M, Kubo Y, Shinden Y, Koeda M, Tani C, Miyamoto M, Asai K, Furukawa H, Ueno N, Okumura T, Tasaki Y
    • 学会等名
      第16回国際TDM会議 (IATDMCT2018)
    • 国際学会
  • [学会発表] 北海道内におけるニボルマブ廃棄量の実態調査とその解消方策に関する多施設共同研究(NEWHOPE STUDY)―最終報告―2018

    • 著者名/発表者名
      福土将秀、石川良太、相馬亮太、吉田光一、木村周古、新田悠一朗、小枝正吉、三嶋一登、小野尚志、田﨑嘉一
    • 学会等名
      第28回日本医療薬学会年会
  • [備考] 旭川医科大学病院薬剤部

    • URL

      http://www.asahikawa-med.ac.jp/hospital/pharmacy/

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公開日: 2019-12-27  

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