新規V-1/CP複合体を標的としたドパミン関連疾患根本治療の創薬研究

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08904
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 川畑 伊知郎 東北大学, 薬学研究科, 助教 (30579743)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: V-1/CP複合体 / 老化 / パーキンソン病 / アルツハイマー病 / ドパミン / チロシン水酸化酵素 / Nurr1 / 血清応答因子

研究実績の概要

V-1/CP複合体の形成促進はドパミン生合成酵素群（TH, AADC）およびその他のドパミン作動性マーカー（Nurr1, GCH1, VAMT2など）の発現レベルを統合的に上昇させ、in vitro, in vivoにおいてドパミン作動性機能を強力に賦活化する（KAKENHI 23790594, 25860389）。本年度は新たに、昨年度までの解析により明らかになった加齢やPDモデルによるドパミン機能の低下が、V-1/CP複合体の活性化を促進する化合物または同化合物を高含有する生薬の投与により、ドパミン機能が回復、増強可能であるかを明らかにすることを目的とした。昨年度にスクリーニングを行ったV-1/CP複合体の活性化化合物または同化合物を高含有する生薬の処置により、PDモデル細胞においてV-1/CP複合体が再活性化され、神経突起数の回復、細胞生存率の上昇、ドパミン生合成酵素群の発現レベル低下の抑制神経変性が抑制された。さらに、高齢モデルである老齢マウスにおいて、同化合物または生薬を投与した結果、成体マウスと比較し低下していたV-1/CP複合体の数と、ドパミン生合成酵素群の発現レベル、およびドパミン量が回復した。またこれからの化合物群は、疾患モデルおよび老化によって低下したミトコンドリア構成タンパク質レベル、アデノシン三リン酸量、およびグルタチオン生合成酵素群の発現を賦活化し、強力な抗神経変性作用および抗加齢障害作用を有することを明らかにした。また摂取による運動障害、記憶認知障害等は認められなかった。これらの研究成果により、新たな化合物群および同化合物を高含有する生薬の摂取によるV-1/CP複合体の活性化は、加齢および神経疾患によるドパミン機能の低下を強力に回復可能であることが明らかとなり、同複合体を標的とした創薬の有用性を見出すことができた。

研究成果

• [雑誌論文] Royal jelly coordinately enhances hippocampal neuronal expression of somatostatin and neprilysin genes conferring neuronal protection against toxic soluble amyloid-β oligomers implicated in Alzheimer’s disease pathogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawahata Ichiro、Xu Huinan、Takahashi Michiyo、Murata Kiyoshi、Han Wanying、Yamaguchi Yoshihisa、Fujii Akira、Yamaguchi Kikuji、Yamakuni Tohru
  • 雑誌名: Journal of Functional Foods 巻: 51 ページ: 28～38
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.jff.2018.10.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新規タンパク質複合体による神経機能調節機構を標的としたパーキンソン病新薬開発へのアプローチ (2018)
  • 著者名/発表者名: 川畑 伊知郎
  • 学会等名: 第69回日本薬理学会北部会
  • 招待講演
• [学会発表] Novel protein complex for a potent therapeutic target in Alzheimer's disease and Parkinson's disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Kawahata
  • 学会等名: International Conference of Asia Pacific Society for Biology and Medical Sciences 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] V-1/CP complex formation is required for genetic co-regulation of adult nigrostriatal dopaminergic homeostatis via the RHO/MAL/SRF pathway in vitro and in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Kawahata, Yensin Lai, Junichi Morita, Shigeki Kato, Shiori Ohtaku, Yoshihisa Tomioka, Akiko Tabuchi, Masaaki Tsuda, Chiho Ichinose, Katsunori Kondo, Yasuhiko Izumi, Toshiaki Kume, Akinori Akaike, Kazumasa Ohashi, Kensaku Mizuno, Kazuko Hasegawa, Hiroshi Ichinose, Kazuto Kobayashi, Tohru Yamakuni
  • 学会等名: Neuroscience 2018
  • 国際学会