| 研究課題/領域番号 |
16K08945
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| 研究機関 | 東邦大学 |
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研究代表者 |
桧貝 孝慈 東邦大学, 薬学部, 准教授 (70297711)
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| 研究分担者 |
永井 英成 東邦大学, 医学部, 准教授 (30349899)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 糖鎖依存性細胞傷害 / ソラフェニブ |
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| 研究実績の概要 |
平成28年度の実施計画に基づき、Killer Lectin Receptorsのタンパク性リガンド（MICA、ULBP1-3）の肝がん細胞におけるプロモータ領域を決定した。そして、Raf-1/MEK/MAPK経路による制御の有無をソラフェニブ処理により解析した結果、ULBP-1のプロモータ領域において、ソラフェニブによる転写活性の増加が見出された。また、高分岐N結合型糖鎖の生合成に関与するGnt-Vは、Ets-1の関与が知られていることから、ソラフェニブによる発現調節がなされる可能性がある。これらの詳細なメカニズムや表現型・発現様式の解析に関しては、平成29年度の実施計画に盛り込み済みである。
そして、平成29年度に行う予定であるソラフェニブによる糖鎖依存性細胞傷害への影響を解析するにあたり、ソラフェニブを投与している肝がん患者37例の血中ソラフェニブ濃度を解析した。その結果、投与量（維持量）と定常状態における血中濃度に、相関関係は認められなかった。そのため、共同分担者の永井による検討では初期投与量（もしくは維持量）との比較ではなく血中濃度と患者背景、治療成績との関連性を解析した。また、可溶性糖鎖リガンドの解析では、CSLEX-1抗体によるウェスタンブロット法により検出を行った。数種の分子量のタンパク質が見出され、現在患者背景との比較およびキャリアータンパク質の同定を行っている。
共同分担者の永井は、進行肝細胞がん症例における血中ソラフェニブ濃度とその免疫学的変動を解析し、肝予備能（Child-Pugh） とサイトカイン変動および血中ソラフェニブ濃度に関連性を見出した。以上の検討から、進行性肝がんに対する免疫系細胞による糖鎖依存性細胞傷害の関与と分子標的薬ソラフェニブの関与が見出された。次年度以降、その詳細なメカニズムを解析する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
平成28年度の研究実施計画である、1）糖鎖およびタンパク質性リガンドの調節、2）進行性肝癌の病態解析および臨床的検討、3）可溶性糖鎖リガンドの定量と解析、4）血中ソラフェニブの測定 について、概ね順調に結果が得られているため。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成28年度に解析したタンパク性リガンドの制御に対して、分子標的治療薬ソラフェニブによるメカニズムを解析する。また、NK細胞による傷害を評価するとともに、がん患者血清中の可溶性糖鎖リガンドやタンパク性リガンドによる細胞傷害抑制因子の解析を行う（研究代表者）。そして、臨床における進行性肝がん患者のソラフェニブと血管内治療の単独および併用順序による治療効果や腫瘍マーカー推移等の臨床的検討を行い臨床的側面からソラフェニブによる未知の薬理作用や薬物間相互作用を探る（研究分担者）。
分子標的治療薬ソラフェニブによる糖転移酵素発現調節機構の解析（研究代表者）：分子標的薬ソラフェニブが、糖転移酵素の制御機構に与える影響を、レポーターアッセイ、real-time PCR、ウェスタンブロットなどにより、転写レベル、mRNAレベル、タンパク質レベルで評価する。
肝がん患者血清中糖鎖依存性細胞傷害抑制活性の解析（研究代表者、研究分担者）：糖鎖依存性細胞傷害によってのみ傷害される標的細胞を、タンパク性リガンドおよび糖転移酵素安定発現株より限界希釈法とセルソーターにより樹立する（研究代表者）。そして、臨床血清試料中の可溶性糖鎖リガンドの量とNK細胞による糖鎖依存性細胞傷害抑制作用、患者背景、治療成績との関連性を解析する（研究分担者）。
進行肝がんの病態解析および臨床的検討（研究分担者）：進行肝細胞がん症例において、レジメンとしてChild-Pugh class Aおよびclass Bの症例に対してソラフェニブ400～800mg内服投与4週間の治療を行う。抗腫瘍効果は、CTおよびAFP, PIVKA-II、肝機能評価はChild-Pughにより評価する。そしてそれぞれの症例・病態に対してプロファイリングを行なった後、CRや PDといった奏効率とその背景因子を臨床統計的に解析する
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