| 研究課題/領域番号 |
16K08948
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| 研究機関 | 同志社大学 |
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研究代表者 |
村上 由希 同志社大学, 研究開発推進機構, 助教 (50580106)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | トリプトファン / 神経発達症 / 母胎環境 / 炎症 |
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| 研究実績の概要 |
脳の発生は遺伝的プログラミングによって厳密に制御されるが、胎児期の脳は劇的に環境、特に母体からの強い影響を受ける。最近、特に研究が飛躍的に進んでいるのが、細菌やウイルス感染による母体の免疫活性化による胎児脳への影響である。
一方、必須アミノ酸であるトリプトファン (TRP) の主な代謝経路であるキヌレニン(KYN) 経路は、炎症により強く誘導される。TRP-KYN経路によって産生される代謝産物は脳で機能する様々な生理物質を産生する。またTRPは脳に重要な神経伝達物質であるセロトニンの出発材料であり、セロトニンは胎児脳の構造形成および発達に必須であると言われている。しかし、母胎炎症によるTRP代謝産物の変動についてはまだ明らかにされていない。そこで、本研究は、環境因子あるいは遺伝的素因によって発症するASDモデル動物を作製して、TRP代謝を中心とした内因性代謝産物の変動を明らかにすること、さらにそれらをASDの早期診断マーカーとして応用することを主たる目的とした。今年度は、自閉症スペクトラム症（Autism Spectrum disorder; ASD） モデル動物の妥当性とTRP代謝産物の変動について、一部解析した。
ASDの新たな原因遺伝子として同定されたPtchd1遺伝子の欠損動物では、多動性や衝動性の顕著な増加、社会性の欠如、認知機能の低下など、ASD様行動異常と注意欠如/多動性障害（AD/HD）様の行動異常が確認された。またTRP代謝産物の変動も確認された。さらに生育環境因子による影響を調べるために、妊娠マウスにおいて、炎症性サイトカインを持続的に発現するMIAモデル動物を作製した。生まれた仔において、社会性の欠如、認知機能の低下など、すでに報告のあるASD様行動異常が一部確認できた。現在、解析を進めているところである。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
遺伝子欠損動物について、概ね計画通りに実験ができている。また母胎炎症（Maternal immune
activation; MIA) モデルについては、初年度、母親の育児放棄による問題があったが、里親につけるなどの対策を講じ、現在、解析が可能な状態にある。さらに胎生期における解析を先行して進めたため、概ね、順調に研究できている。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度は、行動解析については、統計処理できるだけのN数を揃え、まず、データの再現性について、確認する。
研究をさらに進めるために、解析予定の動物における血清ならびに脳内のトリプトファン（TRP）代謝産物の変動について、測定を進める予定である。先行して、各TRP代謝酵素の遺伝子発現について、qPCRを用いて解析中である。また、一部、ガスクロマトグラフィなどの特殊な装置が必要な代謝産物については、抗体による免疫染色での検出を試みる予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
（理由）
本研究で、重要な解析の一つである行動薬理学的試験に使用する予定で、小動物行動解析装置の費用を初年度に計上したが、同施設内で十分な設置場所を確保することが出来ず、購入を断念した。今年度も同動物施設内での場所が確保できず、昨年度に購入した特殊ケージ等を用いて、解析可能であったため、購入しなかった。そのため、次年度使用額に繰越が生じている。
（使用計画）
新年度、動物実験施設内に新たな実験室が使用可能となるため、移動が可能な状態で、初年度に購入予定だった行動解析装置の購入を試みたい。さらに、トリプトファン代謝産物を測定するための装置が同施設内にはないため、外部の施設での測定を試みる予定であり、そのための費用として使用したい。
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