| 研究課題/領域番号 |
16K08983
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| 研究機関 | 姫路獨協大学 |
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研究代表者 |
炬口 真理子 姫路獨協大学, 薬学部, 准教授 (10379430)
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| 研究分担者 |
宮本 和英 姫路獨協大学, 薬学部, 准教授 (10415317) [辞退]
西郷 勝康 姫路獨協大学, 看護学部, 教授 (20304107)
谷口 泰造 甲南大学, フロンティアサイエンス学部, 特別招聘研究員 (70346253)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 多発性骨髄腫 / ユビキチンープロテアソーム系 / プロテアソーム阻害剤 / M蛋白 |
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| 研究実績の概要 |
生体内での蛋白質品質管理機構の1つにユビキチン-プロテアソーム系（UPS）がある。ユビキチンは、3種類の酵素E1、E2、E3を介して標的蛋白質に付加され、これを目印に蛋白質はプロテアソームで分解される。これら3酵素は蛋白質固有であり、疾患により疾患特有のE2、E3が変化する。現在、多発性骨髄腫の治療にプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブが第一選択薬として汎用されているが、その作用機序は明らかではなく、病勢を反映するバイオマーカーもない。我々はこれまで、急性前骨髄性白血病において、ボルテゾミブ投与によりPML/RARAキメラ蛋白に特異的なE2が血清中に増加することを見出し、そのE2が治療効果予測、病勢を反映するバイオマーカーとして有用であることを報告した。本研究は、先行研究を基に多発性骨髄腫におけるバイオマーカーを異常骨髄腫細胞が産生するM（モノクローナル）蛋白に着目して探索し、臨床検査に応用することを目的とした。
MM患者検体を用いてマイクロアレイ法にてM蛋白特異的E3を検索したが、M蛋白に数種の型が存在するためE3を特定することができなかった。そこで、多発性骨髄腫細胞株中のユビキチン化蛋白質をユビキチンのC末端の2つのグリシン(GlyGly)がトリプシン処理により切断されないことを利用して質量分析にて解析した。ボルテゾミブ感受性株と耐性株について比較解析を行い、有意差を認めた31のユビキチン化蛋白質の中からHistone H4に着目し、ボルテゾミブ投与実験を行ったところ、感受性株にのみユビキチン化Histone H4の蓄積が認められた。Histone H4のE3が既に同定されていることから、今後E3 に対するE2を検索した後Histone H4またはそのユビキチン化酵素（E2、E3）についてバイオマーカーとしての可能性を検討する。
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