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2017 年度 実施状況報告書

ケモカイン受容体会合分子フロントが制御する細胞/分子シグナルの解析

研究課題

研究課題/領域番号 16K09095
研究機関東京大学

研究代表者

寺島 裕也  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (90538729)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード予防医学 / ケモカイン
研究実績の概要

申請者が発見した新規分子「フロント(FROUNT)」は、ケモカイン受容体の細胞内領域に結合する遊走シグナル促進分子であり、これまでの研究により、がん・炎症性疾患の発症/増悪化に関与していることを見出してきた。本研究では、フロントが関わる疾患の発症/増悪化に結びつく細胞現象およびこれを引き起こすフロント周辺で変動する細胞内シグナルについて明らかにするため、フロントにより制御される細胞現象およびフロント周辺の細胞内シグナル伝達分子の解析を実施する。当該年度では、前年度に明らかにしたFROUNT欠損細胞に特徴的な形態変化について、PI3K阻害剤の影響を解析したところ、FROUNT欠損およびFROUNT阻害剤処置と同様にケモカイン刺激依存的な形態変化が減弱したことから、見出した現象はPI3K依存的であることが示唆された。さらに、マウス担癌モデルがん組織よりマクロファージを調製し、細胞形態を観察したところ、野生型がん組織由来マクロファージは葉状仮足を多数形成しているのに対して、FROUNT欠損マウス由来マクロファージでは葉状仮足が著明に減少し、針状仮足様の形態を示す細胞が多く認められ、in vitroで見られたFROUNT欠損およびFROUNT阻害剤処置細胞と同様の形態変化がin vivoにおいても観察された。さらに、FROUNT特異的抗体およびリン酸化FROUNT抗体を用いてFROUNTの細胞内局在解析を実施したところ、複数の細胞種において、細胞質・細胞膜・核・骨格の複数の細胞内器官抽出液でFROUNTタンパクのバンドを検出した。細胞膜におけるFROUNTの局在は、高塩濃度条件において膜分画から遊離することから、膜貫通型ではなく膜に結合していることが考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度計画とともに、30年度計画の内容について前倒しして実施できたため。

今後の研究の推進方策

今年度に明らかにしたFROUNTタンパクの細胞内局在について、ケモカイン刺激後の経時変化を解析する。

次年度使用額が生じた理由

今年度は当初計画以上に使用したものの、昨年度の未使用額があったため、次年度使用額が生じた。未使用額は来年度中に研究目標を完遂するために効率的に使用する。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] 1H, 13C and 15N resonance assignments for a chemokine receptor-binding domain of FROUNT, a cytoplasmic regulator of chemotaxis2018

    • 著者名/発表者名
      Yoshinaga Sosuke、Ishida Norihito、Tsuji Tatsuichiro、Sonoda Akihiro、Yunoki Kaori、Takeda Mitsuhiro、Toda Etsuko、Terashima Yuya、Matsushima Kouji、Terasawa Hiroaki
    • 雑誌名

      Biomolecular NMR Assignments

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1007/s12104-018-9819-2

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Efficient identification of compounds suppressing protein precipitation via solvent screening using serial deletion mutants of the target protein2018

    • 著者名/発表者名
      Yunoki Kaori、Yoshinaga Sosuke、Takeda Mitsuhiro、Nagano Ryohei、Tsuchiya Yusuke、Sonoda Akihiro、Tsuji Tatsuichiro、Hirakane Makoto、Toda Etsuko、Terashima Yuya、Matsushima Kouji、Terasawa Hiroaki
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 23 ページ: 70~79

    • DOI

      10.1111/gtc.12554

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification and Preparation of a Novel Chemokine Receptor-Binding Domain in the Cytoplasmic Regulator FROUNT2017

    • 著者名/発表者名
      Sonoda Akihiro、Yoshinaga Sosuke、Yunoki Kaori、Ezaki Soichiro、Yano Kotaro、Takeda Mitsuhiro、Toda Etsuko、Terashima Yuya、Matsushima Kouji、Terasawa Hiroaki
    • 雑誌名

      Molecular Biotechnology

      巻: 59 ページ: 141~150

    • DOI

      10.1007/s12033-017-0002-2

    • 査読あり
  • [学会発表] 腫瘍促進性マクロファージ制御分子、フロントの阻害を機序とした抗がん薬の非臨床研究2018

    • 著者名/発表者名
      寺島裕也、遠田悦子、板倉明司、松島綱治
    • 学会等名
      第17回分子予防環境医学研究会
  • [学会発表] FROUNT is a novel target to control chemotactic response of tumor-associated macrophage2017

    • 著者名/発表者名
      Yuya Terashima, Etsuko Toda, Meiji Itakura and Kouji Matsushima
    • 学会等名
      5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
    • 国際学会
  • [学会発表] ケモカイン受容体シグナル促進分子フロント(FROUNT)を創薬標的として腫瘍促進性マクロファージを制御する2017

    • 著者名/発表者名
      寺島裕也、遠田悦子、大辻幹哉、松島綱治
    • 学会等名
      第3回骨免疫学会

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公開日: 2018-12-17  

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