| 研究課題/領域番号 |
16K09215
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
中村 磨美 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70753763)
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| 研究分担者 |
新谷 香 (石田香) 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50345047)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | セロトニン / 環境温度 / 薬剤性高体温 / 5-HT2A受容体 / 体温調節 |
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| 研究実績の概要 |
セロトニン受容体のうち5-HT2A受容体に協力に作用する25B-NBOMeを用い、環境温度と高体温発現の関係について調べる実験を行った。7週齢のSDラットを用い、腹腔内に温度測定用のロガーを植え込み、回復期間の後0.25mg/kgの25B-NBOMeもしくはコントロールとしてPBSを腹腔内注射し、体温の測定を行った。薬物投与実験は、23℃または29℃環境下で行った。
平成28年度までの実験により、25B-NBOMeは29℃環境下でのみ高体温を引き起こし、その際には早期相（投与後～30分後）には末梢血管収縮が、後期相（60～120分後）には褐色脂肪組織（BAT）での熱産生と抹消中セロトニン濃度低下が起こっていることが示された。また、セロトニンを末梢投与することで、29℃環境下での高体温が抑制されることを確認した。
平成29年度には、セロトニン末梢投与後に25B-NBOMe投与する群のｎ数をさらに増やし、29℃環境下での高体温抑制が薬物投与後60分以降の後期相で起こること、BATの熱産生抑制効果は限定的であることを示した。一方、同様に29℃環境下で、5-HT2A受容体阻害薬で血液脳関門を通過しないサルポグレラートを末梢投与した後に25B-NBOMeを投与すると、投与後早期から体温上昇を抑制し、末梢血管収縮も抑制されていたことが確認された。これらのことから、高温環境下で25B-NBOMeにより誘発される高体温には、①早期：末梢5-HT2A受容体刺激による末梢血管収縮により蓄熱する ②後期：BATでの熱産生が起こり、それには末梢セロトニン濃度低下が関与 という２つの体温調整機構が働くことが推定された。
この結果を論文にまとめ投稿中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
①昨年度の結果から、末梢セロトニン合成関連酵素Tph1の阻害薬であるLP533401をマウスに投与し常温環境下でも25B-NBOMeによる高体温が引き起こされるかどうかを確認したが、有意な結果が得られなかった。
②5-HT2A受容体阻害薬で血液脳関門を通過しないサルポグレラートを末梢投与すると、高温環境下で25B-NBOMe投与後の末梢血管収縮および体温上昇を抑制することを確認した。
③高温環境下で末梢セロトニン濃度が低下するメカニズムを調べるため、末梢セロトニンの主な貯蔵器官である血小板に注目し、環境温度による血小板活性（血小板内p38）をフローサイトメトリーで確認する計画を立てたが、解析条件の確立に難渋した。
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| 今後の研究の推進方策 |
高温環境下での末梢セロトニン濃度低下は血管収縮による体温上昇に次いで起こっているため、セロトニン濃度低下が高温受容によるものか、あるいは体温上昇による結果なのかを確認する。具体的には、高温受容に係るTRPV1のアゴニストまたはアンタゴニストを使用した際、25B-NBOMeによる環境温度依存性高体温および末梢セロトニン濃度に影響が出るか確認する。また、血液を通常深部体温に相当する37度または高体温時の深部体温に相当する40度に置き、血漿中のセロトニン濃度が変化するかを確認する。
環境温度または体温変化による血小板機能・活性の変化をみるため、フローサイトメトリに代わり、免疫染色の蛍光輝度測定を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
（理由）LP533401を使用した末梢セロトニン抑制実験を計画していたが、早い段階で見込まれていた結果が得られなかったため同実験を中断し、抗体購入にかかるはずだった費用が抑えられた。計画当初、セロトニンやカテコラミン測定は初年度のみの予定であったが、研究の進行でセロトニン濃度の重要性が高く、見込みより検査料が高額となった。
（使用計画）請求される予定である平成29年度のフローサイトメーター使用料に充当する。また、平成30年度も引き続き末梢セロトニン濃度測定が多数必要になると推測されるため、生化学検査費用やELISAキット購入費用に充当する。
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