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2017 年度 実施状況報告書

法医学的に有用な睡眠薬代謝物の探索

研究課題

研究課題/領域番号 16K09221
研究機関日本医科大学

研究代表者

山口 晃志  日本医科大学, 医学部, 講師 (90465344)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2020-03-31
キーワードゾルピデム / 代謝 / LC-MS/MS / 有機合成
研究実績の概要

本研究は、血液・尿・胆汁などに含まれる薬物の未変化体・代謝物の濃度を精査することにより、より多くの情報が得られる可能性を検討することである。これまで、睡眠薬ゾルピデムを服用したヒトの血液・胆汁内に、ゾルピデムの未変化体の他、既知の代謝物であるM1~M4、7-水酸化体などが含まれていることを明らかにしてきた。これら代謝物を定量するには標準品が必要であるが、M1以外のゾルピデム代謝物は販売されていないため、検査ができない。そこで、ゾルピデム代謝物(M1~M4及びZolpidem-7OH)を合成した。
これまでのゾルピデム代謝物合成は、多段階の反応が報告されている。しかし、これらの方法は煩雑で困難である。一方ゾルピデム未変化体は、銅触媒による3成分カップリング反応により合成できることが報告されている。本研究では、この方法を利用して合成を試みた。
未変化体合成と同様の条件でM2メチルエステルの合成を試みたが、収率はわずか8%であった。その原因を調べたところ、①反応の最初の段階であるアミノピリジンとアルデヒドとの脱水縮合反応で原料が多く残り、イミンの生成が進んでいない、②続く銅触媒によるアルキンとのカップリング反応にて、反応溶媒(トルエン)に不溶な物質が生じる、などが挙げられた。イミン合成については、ピロリジンを触媒量加えることで反応が著しく容易に進行することが報告されている。そこで、反応系中に10 mol%のピロリジンを加え、さらに溶媒をクロロホルムに変えたところ、収率の向上が見られ、ゾルピデム代謝物M3及びM4、代謝物M1及びM2のメチルエステル、並びに、Zolpidem-7OMeを得た。
M1、M2それぞれのメチルエステルは、水酸化リチウム水溶液で加水分解し、M1及びM2をそれぞれ得た。また、Zolpidem-7OMeは三臭化ホウ素で処理することで、7-水酸化体に変換した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

血液・尿中のゾルピデム代謝物の分析には、標準品が必要である。標準品は従来の方法では非常に困難であったが、本研究により簡便な合成法を確立することができた。

今後の研究の推進方策

合成した標準品について、各種データをそろえ、純度について検討する。その後、未変化体・代謝物の一斉分析法について検討を開始する。

  • 研究成果

    (1件)

すべて 2018

すべて 学会発表 (1件)

  • [学会発表] 銅触媒による3成分カップリング反応を用いたゾルピデム代謝物の合成2018

    • 著者名/発表者名
      山口晃志、増田優紀、普神敬悟、石川慎吾、大野曜吉
    • 学会等名
      日本法中毒学会第37年会

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公開日: 2018-12-17  

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