Rho-ROCK阻害薬によるタウ蛋白オリゴマー形成抑制機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09235
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 濱野 忠則 福井大学, 学術研究院医学系部門, 准教授 (40334817)
• 研究分担者: 白藤 法道 福井大学, 学術研究院医学系部門, 助教 (40529319) ; 吉田 裕孝 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 共同利用推進室, 研究生 (70646570)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: タウ蛋白 / ROCK阻害薬 / オリゴマータウ / GSK3β / オートファジー

研究実績の概要

神経原線維変化(NFT)は老人斑とならびアルツハイマー病(AD)の主たる病理学的所見である。タウ蛋白は微小管に結合し安定化させるが、リン酸化酵素(GSK3β、Cdk5)により高度にリン酸化されると、微小管への結合能を失い、重合を開始し、NFTを形成する。我々はTet Off誘導系により野生型ヒトタウ(4R0N)を発現する神経系細胞モデルを用いた検討を行ってきた。その結果、ライソゾーム・オートファジー系（Hamano et al., 2008）、およびプロテアソーム（Hamano et al., 2009)がタウ分解に重要な役割を果たすことを見出した。また脂質異常症治療薬pitavastatinが総タウ、リン酸化タウを減少させること、またこの効果はRho-associated protein kinase(ROCK)の阻害を介するものであることを報告した（Hamano et al., 2012)。ROCKはアクチン細胞骨格の構成に重要な役割を果たすとともに、ヒトの疾患の有望な治療ターゲットでもある。今回ROCK阻害薬(H 1152、Y-27632)のタウ蛋白の重合抑制機構について細胞モデルを用いて詳細に検討した。ROCK阻害薬によりリン酸化タウは減少しており、GSK3βとCdk5、caspase3の不活性化をともなっていた。さらにタウの重要な分解経路であるオートファジー、およびプロテアソームの活性化も示唆された。最終的にタウオリゴマーの量も減少していた。同様に変異型タウ(P301L)を過剰発現するマウスモデルに対しfasudilを投与したところ、同様にリン酸化タウ、およびオリゴマータウが減少していた。以上の結果より、ROCK阻害薬はADをはじめとするタウオパチーの治療に有効である可能性が示唆された

研究成果

• [国際共同研究] Mayo Clinic Jacksonville/Michigan State University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Mayo Clinic Jacksonville/Michigan State University
• [雑誌論文] Apolipoprotein E and clusterin inhibit the early phase of amyloid-β aggregation in an in vitro model of cerebral amyloid angiopathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Hasegawa K, Nomura R, Arishima H, Kikuta KI, Yamashita T, Inoue Y, Ueda M, Ando Y, Wilson MR, Hamano T, Nakamoto Y, Naiki H.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun. 巻: 7(1): ページ: 12.
  • DOI: 10.1186/s40478-019-0662-1.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cladophialophora bantiana infection mimicking neuromyelitis optica. (2019)
  • 著者名/発表者名: Enomoto S, Shigemi H, Kitazaki Y, Ikawa M, Yamamura O, Hamano T, Tai K, Iwasaki H, Koizumi H, Hasegawa M, Takeda K, Nakamoto Y.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 399: ページ: 169-171.
  • DOI: 10.1016/j.jns.2018.12.013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Implications of Autophagy in Alzheimer's Disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamano T, Hayashi K, Shirafuji N, Nakamoto Y.
  • 雑誌名: Curr Alzheimer Res. 巻: 15(14) ページ: 1283-1296
  • DOI: 10.2174/1567205015666181004143432.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homocysteine Increases Tau Phosphorylation, Truncation and Oligomerization. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirafuji N, Hamano T, Yen SH, Kanaan NM, Yoshida H, Hayashi K, Ikawa M, Yamamura O, Kuriyama M, Nakamoto Y.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19(3) ページ: pii: E891
  • DOI: 10.3390/ijms19030891.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Increased adiponectin is associated with cerebral white matter lesions in the elderly with cognitive impairment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Toyomoto T, Sakoh-Goshima T, Kohno Y, Okada M, Hamano T, Nakamoto Y.
  • 雑誌名: Metab Brain Dis. 巻: 33(4) ページ: 1385-1388
  • DOI: 10.1007/s11011-018-0247-x.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arterial spin labeling MR imaging for the clinical detection of cerebellar hypoperfusion in patients with spinocerebellar degeneration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikawa M, Kimura H, Kitazaki Y, Sugimoto K, Matsunaga A, Hayashi K, Yamamura O, Tsujikawa T, Hamano T, Yoneda M, Okazawa H, Nakamoto Y.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 394 ページ: 58-62.
  • DOI: 10.1016/j.jns.2018.09.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Premorbid physical activity is modestly associated with gait independence after a stroke: an exploratory study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Yamamura O, Hamano T, Murakita K, Nakamoto Y.
  • 雑誌名: Eur Rev Aging Phys Act. 巻: 15 ページ: 18.
  • DOI: 10.1186/s11556-018-0208-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultrasound cardiography examinations detect victims' long-term realized and potential consequences after major disasters: a case-control study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Onishi H, Yamamura O, Ueda S, Shibata M, Enomoto S, Maeda F, Tsubouchi H, Hirobe T, Shimizu S, Hanzawa K, Hamano T, Nakamoto Y, Hayashi H, Terasawa H.
  • 雑誌名: Environ Health Prev Med. 巻: 23(1) ページ: 37.
  • DOI: 10.1186/s12199-018-0721-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rho-ROCK阻害薬によるタウ蛋白 オリゴマー形成抑制機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱野忠則、白藤法道、林浩嗣、佐々木宏仁、中本安成.
  • 雑誌名: 細胞 巻: 50(6) ページ: 340-343
• [雑誌論文] ROCK阻害薬によるタウ蛋白オリゴマー形成抑制機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱野忠則、白藤法道、林浩嗣、佐々木宏仁、中本安成
  • 雑誌名: アグリバイオ 巻: 2(8) ページ: 790-794
• [雑誌論文] 「古くて新しい神経感染症 真菌性髄膜炎の克服にむけて」 真菌性髄膜炎の疫学と長期予後． (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱野 忠則, 上野 亜佐子
  • 雑誌名: NEUROINFECTION 巻: 23(1) ページ: 90-97
• [雑誌論文] 第1回内科医が身に付ける認知症患者の対処法. (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱野忠則、上野亜佐子、伊藤達彦、山村修、山本雅之、他4名.
  • 雑誌名: 日内会誌 巻: 107: ページ: 779-784
  • 査読あり
• [学会発表] TRAINING COURSE OF EVALUATION AND MANAGEMENT OF DEMENTIA FOR PRIMARY CARE PHYSICIANS. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamano T, Nagata M, Matsubara R, Ito T, Ikebata Y, Ibe A, Enomoto S
  • 学会等名: Alzheimer Association International Conference 2018 in Chicago, USA, July 22-26, 2018
  • 国際学会
• [学会発表] CSF TAU PROTEIN IN AUTOIMMUNE ENCEPHALIIS PATIENTS. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitazaki Y, Hamano T, Ueno A, Asano R, Sasaki H, Enomoto S, Yamamura O
  • 学会等名: Alzheimer's Association International conference AAIC 2018, Chicago, July 22-26, 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Special Clinical Session3（頭痛の診断と治療のポイント3)副鼻腔炎およびTolosa Hunt症候群による頭痛の診断と治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱野忠則
  • 学会等名: Headache Master School Japan 2018 in Toyama
  • 招待講演