中枢性アンジオテンシンⅡによる頻尿のメカニズム解明と治療法開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09243
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 中村 久美子 高知大学, 設備サポート戦略室, 技術専門職員 (30398052)
• 研究分担者: 齊藤 源顕 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 教授 (60273893) ; 清水 孝洋 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 准教授 (00363276) ; 清水 翔吾 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (90721853)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: アンジオテンシンⅡ / 頻尿

研究実績の概要

ストレス反応性脳内神経ペプチドであるアンジオテンシンⅡ (AngⅡ) が排尿反射を亢進させる機序として、脳内AT1受容体が関与することをこれまでに我々は報告した。本研究では、脳内AT1受容体下流シグナルに着目し、その機序を解明した。
ウレタン麻酔下（1.0g/kg,ip)の雄性Wistar系ラットに対して、下記の薬物脳室内投与前後にて、連続膀胱内圧測定 (12 mL/h) を行った。AngⅡ (30 pmol/rat) 脳室内投与30分前に、AT1受容体遮断薬 (テルミサルタン: 3 or 10 nmol, バルサルタン: 10 nmol)、phospholipase C (PLC) 阻害薬 (U-73122: 300 or 1000 pmol)、protein kinase C (PKC) 阻害薬 (chelerythrine chloride: 300 or 1000 pmol)、NADPH oxidase阻害薬 (apocynin: 20 or 200 nmol)、抗酸化薬 (tempol: 2 or 20 nmol) または各溶媒をそれぞれ脳室内前投与した。
その結果、テルミサルタン、バルサルタン、U-73122、chelerythrine chloride、apocyninまたはtempol脳室内前投与は、Ang II脳室内投与による排尿間隔短縮を抑制した。
本研究によりAng IIは、脳内AT1受容体下流シグナル (PLC/PKC/NADPH oxidase/superoxide anion) 経路活性化を介し、排尿反射亢進を惹起することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Angiotensin II, a stress-related neuropeptide in the CNS, facilitates micturition reflex in rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Shimizu T, Nakamura K, Higashi Y, Saito M
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 巻: 175 ページ: 3727-3737
  • DOI: 10.1111/bph.14439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Central angiotensin II induces frequent urination through inhibition of GABAergic nervous system and stimulation of angiotensin II type 1 receptor downstream signaling in rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Shimizu T, Nakamura K, Higashi Y, Aratake T, Zou S, Hamada T, Nagao Y, Ueba Y, Yamamoto M, Honda M, Saito M.
  • 学会等名: ICS2018 (International Continence Society 48th Annual Meeting) 会期: 8.28-31, 2018 於: Pennsylvania Convention CENTER (PCC) (Philadelphia, United States)
  • 国際学会
• [学会発表] Angiotensin II, a stress-related neuropeptide facilitates micturition reflex in rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Shimizu T, Higashi Y, Nakamura K, Aratake T, Zou S, Saito M.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology 会期:7.1-6,2018 於: Kyoto International Conference Center (Kyoto, Japan)
  • 国際学会
• [学会発表] ストレス関連性脳内神経伝達物質アンジオテンシンIIによる排尿筋過活動誘発の分子機構解明・脳内アンジオテンシンIIタイプ1受容体を標的とした排尿筋過活動抑制効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水翔吾, 清水孝洋, 中村久美子, 長尾佳樹, 片岡環, 鎌田栞穂, 新武享朗, Zou Suo, 濱田朋弥, 上羽佑亮, 山本雅樹, 東洋一郎, 齊藤源顕:
  • 学会等名: 第71回日本薬理学会西南部会 会期:11.19,2018 於: 九州大学医学部百年講堂 (福岡）
• [学会発表] ストレス反応性脳内神経伝達物質アンジオテンシンIIによる頻尿誘発の分子機構解明・脳内アンジオテンシンⅡタイプ1受容体を標的とした頻尿抑制効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水翔吾, 清水孝洋, 中村久美子, 長尾佳樹, 片岡環, 鎌田栞穂, 新武享朗, Zou Suo, 東洋一郎, 齊藤源顕
  • 学会等名: 第3回黒潮カンファレンス 会期: 10.13-14, 2018 於:松江テルサ (松江)