マクロファージのフェノタイプを制御する環状スルフィド化合物による新規ガン治療戦略

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09247
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 藤原 章雄 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (70452886)
• 研究分担者: 哈 斯塔 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 研究員 (00644840) ; 白石 大偉輔 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (70769512)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: マクロファージ / 環状スルフィド化合物 / ガン

研究実績の概要

近年、マクロファージ活性化機構には、古典的活性化経路（M1）とオルタナティブ活性化経路（M2）が存在する。このマクロファージの活性化の違いは様々な疾患の病態形成や消長と深く関連するため、ガンではマクロファージの活性化状態をM2からM1に転換できればガンの予防や治療への応用が可能であると考えられている。
本年度はマクロファージの活性化状態をM2からM1に制御する天然化合物であるOnionin AおよびGarlicnin Cの類似化合物（環状スルフィド化合物）であるSL-23およびSL-47の腫瘍移植モデルマウス（肉腫移植および卵巣癌移植モデル）における既存の抗腫瘍療法（シスプラチン投与）との併用効果を検討した。その結果、併用群ではSL-23およびSL-47単独群やシスプラチン単独群と比較して肉腫ならびに卵巣癌の進展を抑制し生存期間の延長が認められた。また、得られた腫瘍組織を用いて免疫染色を行ったところ、腫瘍組織中のpSTAT3陽性細胞数や腫瘍の活性化状態を
表すki-67陽性細胞数は化合物投与（単独・併用）により有意に減少した。さらに、腫瘍内に浸潤するCD8陽性細胞数は化合物投与（単独・併用）により増加する傾向が認められたことから、これら化合物は腫瘍内微小環境において腫瘍免疫を活性させていることも示唆された。本結果については、in vitroのマクロファージ活性化制御作用の結果も含めて研究論文執筆中である。また、MC38移植モデルマウスにおけるSL-23およびSL-47の免疫チェックポイント阻害剤である抗PD-1抗体との併用効果についても評価したところ有効性が認められる結果が得られた。ゆえに、環状スルフィド化合物はマクロファージ活性化制御を介した間接的なメカニズムをもつ抗ガン剤として応用できる可能性が強く示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Phlenumdines D and E, new Lycopodium alkaloids from Phlegmariurus nummulariifolius, and their regulatory effects on macrophage differentiation during tumor development (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Waka、Fujiwara Yukio、Kosuge Yasuhiro、Monthakantirat Orawan、Fujikawa Kazumi、Watthana Santi、Kitanaka Susumu、Makino Toshiaki、Ishiuchi Kan’ichiro
  • 雑誌名: Phytochemistry Letters 巻: 29 ページ: 98～103
  • DOI: 10.1016/j.phytol.2018.11.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preparation of fibrin hydrogels to promote the recruitment of anti-inflammatory macrophages (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Ryusuke、Saito Yoichi、Fujiwara Yukio、Jo Jun-ichiro、Tabata Yasuhiko
  • 雑誌名: Acta Biomaterialia 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.actbio.2019.03.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Local Macrophage Growth Ameliorates Focal Inflammation and Suppresses Atherosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada Sarie、Senokuchi Takafumi、Matsumura Takeshi、Morita Yutaro、Ishii Norio、Fukuda Kazuki、Murakami-Nishida Saiko、Nishida Shuhei、Kawasaki Shuji、Motoshima Hiroyuki、Furukawa Noboru、Komohara Yoshihiro、Fujiwara Yukio、Koga Tomoaki、Yamagata Kazuya、Takeya Motohiro、Araki Eiichi
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 38 ページ: 994～1006
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.117.310320
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD163 is required for protumoral activation of macrophages in human and murine sarcoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi Daisuke、Fujiwara Yukio、Horlad Hasita、Saito Yoichi、Iriki Toyohisa、Tsuboki Junko、Cheng Pan、Nakagata Naomi、Mizuta Hiroshi、Bekki Hirofumi、Nakashima Yasuharu、Oda Yoshinao、Takeya Motohiro、Komohara Yoshihiro
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 78 ページ: 3255～3266
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Kupffer cell targeting type-I interferon for the treatment of hepatitis via inducing anti-inflammatory and immunomodulatory actions (2018)
  • 著者名/発表者名: Minayoshi Y, Maeda H, Yanagisawa H, Hamasaki K, Mizuta Y, Nishida K, Kinoshita R, Enoki Y, Imafuku T, Chuang VTG, Koga T, Fujiwara Y, Takeya M, Sonoda K, Wakayama T, Taguchi K, Ishima Y, Ishida T, Iwakiri Y, Tanaka M, Sasaki Y, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Drug Delivery 巻: 25 ページ: 1055～1065
  • DOI: 10.1080/10717544.2018.1464083
  • 査読あり
• [学会発表] Orosomucoid is indirectly involved in tumor development via macrophages (2019)
  • 著者名/発表者名: Yukio Fujiwara, Cheng Pan, Koji Ohnishi, Yoshihiro Komohara
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 天然由来環状硫黄化合物による腫瘍関連マクロファージをターゲットとしたがん治療への応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤原 章雄
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗腫瘍作用を期待したリンパ節洞マクロファージの活性化を調節する化合物の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原章雄、西東洋一、塩田拓也、潘程、大西紘二、竹屋元裕、菰原義弘
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] マクロファージCD163の肉腫進展における機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原 章雄、白石 大偉輔、西東 洋一、潘 程、小田 義直、竹屋 元裕、菰原 義弘
  • 学会等名: 第58回 日本リンパ網内系学会総会
• [学会発表] 塩分を吸着する食品素材の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原章雄、前田涼子1、竹下英徳、菰原義弘
  • 学会等名: 日本食品化学会 第24回総会・学術大会
• [学会発表] Macropahge-regulating compounds inhibit small cell lung cancer proliferation by suppressing the protumour function of macrophages (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukio Fujiwara, Toyohisa Iriki, Hasita Horlad, Yoichi Saito, Cheng Pan, Takenobu Nakagawa, Ikuko Miyagawa, Koji Ohnishi, Yoshihiro Komohara
  • 学会等名: The 6th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 肉腫の腫瘍微小環境におけるマクロファージスカベンジャー受容体 CD163の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原 章雄、白石 大偉輔、Hasita Horlad、菰原 義弘
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 天然化合物による糖化物質の生成と作用の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原章雄
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍微小環境におけるAGPのマクロファージに対する作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原章雄、西東洋一、大西紘二、菰原義弘
  • 学会等名: 第16回がんとハイポキシア研究会
• [学会発表] Study on glycated-hemoglobin metabolism of macrophages in tumor microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukio Fujiwara, Cheng Pan, Takenobu Nakagawa, Yoshihiro Komohara
  • 学会等名: 13th International Symposium on the Maillard reaction
  • 国際学会
• [学会発表] CD163陽性マクロファージを誘導する物資の生体材料への応用の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原章雄、西東洋一、菰原義弘
  • 学会等名: 第45回日本臨床バイオメカニクス学会
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部細胞病理学分野ホームページ
  • URL: http://www.medic.kumamoto-u.ac.jp/dept/patho2/patho2.html