血管老化・動脈硬化に対するオルタナティブオートファジーを軸とした治療法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09250
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 池田 義之 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (00573023)
• 研究分担者: 赤崎 雄一 鹿児島大学, 医歯学域附属病院, 助教 (00631920) ; 大石 充 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (50335345)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: オートファジー / オルタナティブオートファジー / マイトファジー / 血管老化 / 動脈硬化

研究実績の概要

今回我々は、閉経モデル実験を行い検討を進めることとした。
培養血管平滑筋細胞（VSMC）および血管内皮細胞（HUVEC）を使った in vitro研究において、エストロゲン受容体を阻害し閉経状態を再現したところ、ミトコンドリア機能障害、ミトコンドリア由来酸化ストレス増大、Senescence-associated βGalactosidase染色の増強、p53, p21, p16, PAI-1発現の増強を認め、細胞老化が促進された。さらに免疫組織化学染色や電子顕微鏡による検討により、その要因としてマイトファジーの低下による異常ミトコンドリアの蓄積であることが明らかになった。C57BL6マウスに卵巣摘除を行った in vivo研究でも同様に、血中エストロゲン濃度の低下に伴い、血管におけるマイトファジー低下から異常ミトコンドリアが蓄積し酸化ストレス増大から血管老化が進展した。in vivo, in vitro実験ともに、エストロゲン補充によりマイトファジーは回復し、血管老化が抑制された。
閉経状態再現に伴う血管・細胞内マイトファジーの低下やエストロゲン補充による回復は、Atg5やAtg7をknockdownしても観察されるものの、Rab9をknockdownにより影響を受けたことから、今回のモデルにおいて影響をうけたマイトファジーは、Atg5/Atg7/LC3非依存性でRab9依存性のオルタナティブオートファジ発現抑制が主体であり、Atg5/Atg7依存性でLC3IからIIへの変換が必須のコンベンショナルオートファジーの関与は低いことが判明した。さらに、エストロゲン低下/エストロゲン受容体阻害に伴うRab9依存性オルタナティブオートファジー由来マイトファジーの低下に、サーチュイン遺伝子ファミリーのSirt1発現低下が関与することが明らかとなった。

研究成果

• [国際共同研究] Rutgers New Joursy Medical School(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Rutgers New Joursy Medical School
• [雑誌論文] Years of Life Lost Analysis May Promote Governmental Policy to Prevent Atherosclerotic Cardiovascular Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yoshiyuki、Ohishi Mitsuru
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-0253
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An alternative mitophagy pathway mediated by Rab9 protects the heart against ischemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Nah J, Oka SI, Mukai R, Monden Y, Maejima Y, Ikeda Yoshiyuki, Sciarretta S, Liu T, Li H, Baljinnyam E, Fraidenraich D, Fritzky L, Zhai P, Ichinose S, Isobe M, Hsu CP, Kundu M, Sadoshima J.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 129 ページ: 802-819
  • DOI: 10.1172/JCI122035.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recruitment of RNA Polymerase II to Metabolic Gene Promoters Is Inhibited in the Failing Heart Possibly Through PGC-1α (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ Coactivator-1α) Dysregulation (2019)
  • 著者名/発表者名: Bhat Santosh、Chin Adave、Shirakabe Akihiro、Ikeda Yoshiyuki、Ikeda Shohei、Zhai Peiyong、Hsu Chiao-po、Sayed Danish、Abdellatif Maha、Byun Jaemin、Schesing Kevin、Tang Fan、Tian Yimin、Babu Gopal、Ralda Guersom、Warren Junco S.、Cho Jaeyeaon、Sadoshima Junichi、Oka Shin-ichi
  • 雑誌名: Circulation: Heart Failure 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.118.005529
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Questionnaire Survey From the Viewpoint of Concordance in Patient and Physician Satisfaction Concerning Hypertensive Treatment in Elderly Patients - Patients Voice Study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yoshiyuki, Sasaki T, Kuwahata S, Imamura M, Tanoue K, Komaki S, Hashiguchi M, Kuroda A, Akasaki Yuichi, Hamada C, Ohishi Mitsuru.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 ページ: 1051-1061
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-1015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Estrogen-induced alternative autophagy plays a crucial role in maintaining mitochondrial function and retarding vascular senescence. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Ikeda Yoshiyuki, Iwabayashi M, Miyauchi T, Akasaki Y, Higuchi K, Miyata M, Ohishi Mitsuru.
  • 学会等名: 第1回 日本循環器学会基礎フォーラム
  • 国際学会
• [学会発表] Estrogen maintains mitochondrial function and retards vascular senescence via Rab9-dependent mitophagy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Ikeda Yoshiyuki, Iwabayashi M, Akasaki Yuichi, Higuchi K, Miyata M, Ohishi Mitsuru.
  • 学会等名: 第82回 日本循環器学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of angiotensin II type 1 receptor retards development of cellular senescence and atherosclerosis via augmentation of Rab9-dependent mitophagy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Ikeda Yoshiyuki, Iwabayashi M, Akasaki Yuichi, Higuchi K, Miyata M, Ohishi Mitsuru.
  • 学会等名: 第82回 日本循環器学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] エストロゲンはRab9依存性マイトファジーを介して細胞老化を抑制する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄一, 池田義之, 赤﨑雄一, 内門義博, 樋口公嗣, 大石 充.
  • 学会等名: 第22回 日本心血管内分泌代謝学会学術集会
• [学会発表] 高齢高血圧患者に対する降圧療法の留意点～コンコーダンスを中心に～. (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田義之
  • 学会等名: 第83回 日本温泉気候物理医学会 総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] エストロゲンはSirt1/LKB1/AMPK軸活性化によるRab9依存性マイトファジーを介して血管老化を抑制する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄一, 池田義之, 大石 充
  • 学会等名: 第18回 日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 心血管老化に対するミトコンドリアダイナミクスとオートファジーを軸とした治療法の検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田義之, 大石 充
  • 学会等名: 第60回 日本老年医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] エストロゲンはRab9依存性オルタナティブオートファジーによるマイトファジーを介して血管老化を抑制する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄一, 池田義之, 大石 充.
  • 学会等名: 第60回 日本老年医学会学術集会
• [学会発表] エストロゲンのRab9依存性マイトファジーを介した血管老化抑制効果. (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄一, 池田義之, 赤﨑雄一, 内門義博, 樋口公嗣, 宮田昌明, 大石 充.
  • 学会等名: 第50回 日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] Estrogen Protects Artery from Senescence via Sirt1/AMPK/Rab9-mediated Mitophagy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Ikeda Yoshiyuki, Akasaki Yuichi, Uchikado Y, Ohishi Mitsuru.
  • 学会等名: AHA Basic Cardiovascular Science 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 超高齢者社会における循環器疾患管理におけるフレイルの意義を考える (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田 義之, 大石 充
  • 学会等名: 第66回 日本心臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Questionnaire Survey From the Viewpoint of Concordance in Patient and Physician Satisfaction Concerning Hypertensive Treatment in Elderly Patients (Patients Voice Study). (2018)
  • 著者名/発表者名: Akasaki Yuichi, Ikeda Yoshiyuki, Sasaki T, Kuwahata S, Sasaki Y, Ohishi Mitsuru.
  • 学会等名: International Society of Hypertension 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Metabolic stress evokes mitochondrial dysfunction and vascular senescence via mitochondrial fission. (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchikado Y, Ikeda Yoshiyuki, Sasaki Y, Akasaki Y, Ohishi Mitsuru.
  • 学会等名: The 2nd JCS Council Forum on Basic Cardiovascular Research
  • 国際学会
• [学会発表] Metabolic stress evokes muscular mitochondrial dysfunction and sarcopenia via angiotensin II type I receptor signal induced mitochondrial fission. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akasaki Yuichi, Ikeda Yoshiyuki, Uchikado Y, Sasaki Y, Higuchi K, Ohishi Mitsuru.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • 国際学会
• [図書] 心不全診療におけるフレイルの意義. (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田義之, 大石 充
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: Modern Physician
• [図書] 高血圧 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田義之, 大石 充
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] 合併症を有する患者での高血圧 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄一，池田義之，大石 充.
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 先端医学社