| 研究実績の概要 |
本応募者はこれまでの研究により、自然免疫関連分子であるnucleotide-binding oligomerization domain 1 (NOD1)がHelicobacter pylori感染の際に生じる腸上皮化生の伸展を抑えるということをin vitroおよびin vivoでの検討から見出している。さらに、Helicobacter pylori非感染の状態であっても、NOD1のノックアウトマウスの胃では、野生型マウスの胃に比して胃粘膜萎縮が顕著であることに着目した。本研究では胃癌発生母地となる胃粘膜萎縮を胃粘膜の老化ととらえ、自然免疫分子NOD1がこの過程に及ぼす影響を解明しようと試みている。
野生型マウスとNOD1ノックアウトマウスの胃から抽出したRNAを用いたマイクロアレイ解析から、NOD1の発現を抑制することにより変動する遺伝子が判明した。そのうち、胃壁細胞のマーカーであるAtp4a, Atp4b, Gif、主細胞のマーカーであるPgcの発現はNOD1の発現抑制群において低下していた。これらの遺伝子、および胃腺窩上皮細胞のマーカーMuc5ac、幹細胞マーカーLgr5の発現について、オルガノイド培養系を用いて検討した。オルガノイド形成能に関して野生型マウスとNOD1ノックアウトマウスを比較したところ、NOD1ノックアウトマウスにおいて形成されるオルガノイドの数が有意に少ないことが判明した。さらに、上記遺伝子の発現に関して両群を比較したところ、NOD1ノックアウトマウスから作成したオルガノイドではAtp4a, Pgcの発現が有意に低下していることが判明した。Lgr5, Muc5acの発現に関しては両群に差は認められなかった。
以上の結果から、NOD1が壁細胞への分化に関与していて、NOD1の欠損がその分化を抑制している可能性が示唆された。
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