びまん性胃癌におけるRhoA遺伝子変異の役割

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09279
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 成田 明子 東京大学, 医学部附属病院, 特任臨床医 (30772917)
• 研究分担者: 平田 喜裕 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (10529192) ; 木下 裕人 公益財団法人朝日生命成人病研究所, その他部局等, 教授(移行) (50645322) ; 早河 翼 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60777655)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 胃癌 / びまん性胃癌 / 分化 / 遺伝子変異

研究実績の概要

H28-29年度はLSL-RhoAY42Cマウスを作成しTFF1-BAC Creマウスと交配しイムノブロットにてRhoA Y42Cの発現を確認した。4w齢では野生型に比して軽度粘膜の萎縮の傾向を認めたが、6mではHE染色による胃底腺の構造、炎症は野生型と同等であり、炎症細胞浸潤がみられず、また印鑑細胞癌(signet ring cell carcinoma)からなるびまん性胃癌は認めなかった。胃底腺のの分化について検討したところTFF1-BAC Cre; LSL-RhoA Y42Cマウスにおけるこれら胃底腺細胞の配置、および数は野生型マウスと同程度であった。またTFF1-BAC Cre; LSL-RhoA Y42Cマウス胃粘膜よりオルガノイドを作成し、野生型オルガノイドと細胞増殖の程度を比較し、ほぼ同程度の増殖能を有することが分かった。
H30年度はTFF1-BAC Cre; LSL-RhoA Y42Cマウス胃粘膜オルガノイドのTFF1、TFF2、pepsinogenなどの発現を検討したが、これらの分化マーカーの発現低下は見られなかった。さらにびまん性胃癌で異常が報告されているCDH1遺伝子の果たす役割をTFF1-BAC Creマウスを用いて検討した。一過性に発生した印鑑細胞癌はすぐに管腔側に脱落し、12wには小彎頭側から伸びだしてきた扁平上皮により完全に置換された。さらにRhoA Y42Cを導入したところ、やや扁平上皮化生が促進している傾向がみられたが、統計学的な有意差はみられなかった。これらの結果から、マウス胃粘膜におけるRhoA Y42C変異がびまん性胃癌の発生に与える影響はCDH1遺伝子異常に比べて限定的であることが明らかになった。
またびまん性胃癌と腸型胃癌の発癌形式の違い、びまん性胃癌に多い幽門狭窄を伴う進行癌の治療法を臨床的に検討した。

研究成果

• [雑誌論文] Three types of metaplasia model through Kras activation, Pten deletion, or Cdh1 deletion in the gastric epithelium. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Hayakawa Y, Konishi M, Hata M, Tsuboi M, Hayata Y, Hikiba Y, Ihara S, Nakagawa H, Ikenoue T, Ushiku T, Fukayama M, Hirata Y, Koike K.
  • 雑誌名: J Pathol. 巻: 247 ページ: 35-47
  • DOI: 10.1002/path.5163.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics and predictors of gastric cancer after Helicobacter pylori eradication. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shichijo S, Hirata Y.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: 24 ページ: 2163-2172
  • DOI: 10.3748/wjg.v24.i20.2163.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] MODELING SIGNET RING CELL CANCER BY USING MOUSE MODELS AND ORGANOIDS (2018)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Hata, Yoku Hayakawa, Hiroto Kinoshita, Hayato Nakagawa, Yoshihiro Hirata, Timothy C. Wang, Kazuhiko Koike
  • 学会等名: 米国消化器病学会
  • 国際学会
• [学会発表] 除菌前・後の組織学的腸上皮化生と内視鏡的萎縮による除菌後胃癌のリスクの相違 (2018)
  • 著者名/発表者名: 新倉量太 平田喜裕 小池和彦
  • 学会等名: 第１０４回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 診断時に胃排出路障害のある切除不能胃癌に対するSelf-expandable metallic stent（SEMS）留置後化学療法を用いたconversion therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: 近藤僚、吉田俊太郎、山下裕玄、石神浩徳、成田明子、神宝隆行、高原楠昊、石橋嶺、中田史子、白田龍之介、山田篤生、木暮宏史、中井陽介、瀬戸泰之、小池和彦
  • 学会等名: 日本消化器病学会週間2018
• [学会発表] ステント留置後の再閉塞に対する内視鏡治療～APCによる焼灼を含め～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉田俊太郎、中田史子、石橋嶺、成田明子、近藤僚、高原楠昊、白田龍之介、木暮宏史、中井陽介、山田篤生、小池和彦
  • 学会等名: 第7回大腸ステント安全手技研究会