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2017 年度 実施状況報告書

糖尿病によるO-GlcNAc修飾の増加が胃及び大腸癌発症に与える影響の検討

研究課題

研究課題/領域番号 16K09296
研究機関大阪医科大学

研究代表者

樋口 和秀  大阪医科大学, 医学部, 教授 (20218697)

研究分担者 朝日 通雄  大阪医科大学, 医学部, 教授 (10397614)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードO-GlcNAc修飾 / 糖尿病 / 癌 / FOXM1 / GSK3β
研究実績の概要

近年、糖尿病と癌罹患リスクとの関連が取りざたされているが、その関連性の詳細は不明である。糖鎖はタンパク質の主要な翻訳後修飾分子の一つであり、様々なタンパク質の機能を制御している。そのなかで、細胞質や核内で起こるO-GlcNAc修飾が糖尿病で増加することからその糖鎖に注目して研究を進めている。胃癌、大腸癌等と糖尿病で増加するO-GlcNAc修飾との関わりを検討した。
大腸癌については、大腸癌の化学発癌モデルであるDMH/DSSモデルを用い、野生型とOgtーTgの発癌状況を比較検討した。その結果、OgtーTgでは消化管上皮において優位に癌化した腫瘍形成の数が減少した。そのメカニズムを追究し、炎症のマスター遺伝子であるNF-κBのO-GlcNAc修飾が増加することにより、リン酸化が起こりにくくなり、活性化しないため、発癌に絡む炎症が抑えられ、発癌しにくくなったと考えられた。(Hirata et al J Clin Biochem Nutr.in press)。
胃癌においても、MKN45という胃癌細胞株を用いて、FOX-M1という胃癌発症、増殖に関わっていると言われている転写因子に注目して研究を行った。グルコース添加培地で細胞を処理すると、FOX-M1のO-GlcNAc修飾と発現が亢進した。O-GlcNAc修飾がFOX-M1の発現に影響すると考え研究を進めた結果、O-GlcNAc修飾がFOX-M1の転写を亢進しているのではなく、分解を抑制していることが分かった。その中でGSK3βがO-GlcNAc修飾を受け、FOXM1の分解を促進していることを見出した(Inoue et al BBRC).現在、種々の癌関連遺伝子にも注目し、O-GlcNAc修飾による影響を検討している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

糖尿病は多くの癌種の発症、増悪因子になっている。糖尿病で増加すると言われているO-GlcNAc修飾、癌関連転写因子FOXM1を通して糖尿病と癌の関連性が少しずつ分かってきた。糖尿病における癌の発症についてはO-GlcNAc修飾が発症要因になっているという確証を得ていないが、増殖についてはFOXM1の安定化を通してO-GlcNAc修飾との関連性が分かってきた。してO-GlcNAc修飾によるFOXM1の安定化のメカニズムをさらに詳細に研究していく予定である。当初の予定より進んでいない部分もあるが、最終年度ではFOXM1の分解に関わるユビキチンリガーゼなどを中心に解析を進めていく。全体として順調に進んでいると考えられるが、全貌をあきらかにするにはさらに一層の努力が必要と考えている。

今後の研究の推進方策

O-GlcNAc修飾がどのように癌関連転写因子FOXM1の安定性に関わっているかをさらに追及していく。
FOXM1の安定性の関わっている分子はTGF3βだけではなく、ユビキチンリガーゼなど別の因子も考えられる。もしそれらの活性がO-GlcNAc修飾により影響されているのであれば一側面かもしれないが、糖尿病は癌でのFOXM1の発現変化により発症、増殖に影響していると考えられることもできる。
また、O-GlcNAc修飾によるFOXM1の安定性のメカニズムをさらに追及し、糖尿病と癌の関連性をさらに深く検討していく予定で、さらには新規のFOXM1を安定化させている因子を探索し、癌治療の新規ターゲットを模索する。

次年度使用額が生じた理由

研究はおおむね順調であるが、あと一年あるということでマイナスにならないように心掛けた。そのため、やや余剰が出たら、次年度は最終年度でもあり、途中でゼロになっても研究を進めるようにし、年度内に目標が達成できるように努める。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Augmented O-GlcNAcylation alleviates inflammation-mediated colon carcinogenesis via suppression of acute inflammation2018

    • 著者名/発表者名
      Y Hirata, T Nakagawa, K Moriwaki, E Koubayashi, K Kakimoto, T Takeuchi, T Inoue, K Higuchi1 and M Asah
    • 雑誌名

      J. Clin. Biochem. Nutr.

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Elevated O-GlcNAcylation stabilizes FOXM1 by its reduced degradation through GSK-3beta inactivation in a human gastric carcinoma cell line, MKN45 cells2018

    • 著者名/発表者名
      Y. Inoue, K. Moriwaki, Y. Ueda, T. Takeuchi, K. Higuchi, M. Asahi
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 495 ページ: 1681-1687

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2017.11.179.

    • 査読あり
  • [学会発表] Augmented O-GlcNAcylation Alleviates Inflammation-mediated Colon Carcinogenesis via Suppression of Acute Inflammation2017

    • 著者名/発表者名
      中川孝俊, 平田好正, 森脇一将, 光林栄子, 柿本一誠, 竹内利久, 井上拓也, 樋口和秀, 朝日通雄
    • 学会等名
      第132回日本薬理学会近畿部会
  • [学会発表] O-GlcNAc糖鎖修飾の上昇は転写因子FOXM1の分解を阻害することで癌細胞の増殖を促進する2017

    • 著者名/発表者名
      森脇 一将, 井上 陽介, 上田 康裕, 樋口 和秀, 朝日 通雄
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • 国際学会
  • [備考] 大阪医科大学第2内科学教室

    • URL

      https://www.osaka-med.ac.jp/deps/in2/

  • [備考] 大阪医科大学薬理学教室

    • URL

      https://www.osaka-med.ac.jp/deps/pha/index.htm

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公開日: 2018-12-17  

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