| 研究課題/領域番号 |
16K09306
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
石黒 和博 名古屋大学, 医学系研究科, 招へい教員 (60432275)
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| 研究分担者 |
後藤 秀実 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10215501)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 炎症 / 腸炎 / サイトカイン / ケモカイン |
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| 研究実績の概要 |
AtractylodinがTNFalphaで刺激した線維芽細胞でIL-6の産生を制御する機序を分子レベルで解析した結果、次のことを解明することができた。
１．Atractylodinは活性化した転写因子NF-kappaBとゲノムDNAにあるIL-6 promoterの結合を阻害する。２．AtractylodinはTNFalpha刺激の下、ゲノムDNAのIL-6 promoter上でヒストンH3のリシン９残基の try-methylationを起こす。３．TNFalpha刺激によりヒストンH3のリシン９残基をメチル化するSUV39H1の発現が軽度誘導される一方、ヒストンH3のリシン９残基を脱メチル化するKDM4Aは刺激に関係なく発現している。４．Atractylodinには、このKDM4Aの脱メチル化活性を抑制する作用がある。
我々はKDM4A活性を抑制するML324にもAtractylodinと同様にIL-6産生を制御する効果があることを確認した。更に、AtractylodinやML324の投与により腸炎の発症を抑制できることも確かめた。
また腸炎においてIL-10により発現が抑制される抗炎症分子の検索も行った結果、S100G（別名Calbindin D9K）を同定できた。S100GはIL-10欠損マウスでも特に自然に腸炎を発症していない若年マウスにおいてハプテンにより腸炎を誘発した際に、野生型マウスと比較して発現が著しく亢進し、ハプテンによる腸炎の発症を抑制していると考えられた。S100Gは大腸粘膜の線維芽細胞で発現が誘導され、細胞質に局在し、NF-kappaB活性化を抑制することによりMCP-1の産生を抑制する機能があることがわかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Atractylodinの作用機序を分子レベルで解明することができた。Atractylodinの研究に関する論文を現在、投稿中である。
また、IL-10と拮抗して働く抗炎症分子S100Gを同定することができ、その機能も解明できた。S100Gの研究に関する論文は既に、International Immunopharmacologyに受理され公表されている。
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| 今後の研究の推進方策 |
１．MCP-1産生を制御する生薬成分 Wuseizisu Cの作用機序を分子レベルで解明し、その抗炎症効果をマウス腸炎モデルなどで検証を行う。
２．IL-6やMCP-1を産生するprimary fibroblastsを用いて、IL-6やMCP-1の産生を制御する生薬成分・腸内細菌代謝産物を見つけるためのスクリーニングを今後も進めていく。
３．抗炎症作用を発揮しうる生薬成分・腸内細菌代謝産物を特定するための新たなスクリーニング系を開発する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究の結果が想定範囲内であり、想定範囲外の場合に行うはずであった実験を行わずに済んだため次年度使用額が259,211円となった。
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| 次年度使用額の使用計画 |
この使用額（259,211円）を用いてサイトカイン・ケモカイン産生を制御する生薬成分・腸内細菌代謝産物のスクリーニングを、より広範に行う予定である。
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