炎症性腸疾患に対する局所制御型一酸化炭素遊離薬の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09322
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 高木 智久 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70405257)
• 研究分担者: 内藤 裕二 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00305575) ; 内山 和彦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50298428) ; 堅田 和弘 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60593910)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: Heme oxygenase / 一酸化炭素 / 腸管炎症 / マクロファージ

研究実績の概要

これまでに抗酸化酵素HO-1(heme oxygenase-1)、ならびに、その生成物であるCO(carbon monoxide：一酸化炭素) による腸管炎症病態における役割について継続的に検討を行っており、腸管炎症病態におけるHO-1の炎症抑制効果について、HO-1阻害剤にて腸管炎症病態が悪化すること、Bach1欠損マウス（高HO-1発現マウス）では腸管炎症が軽減されることを確認し、HO-1は主に腸管粘膜固有層のマクロファージに発現することを見出し報告した（J Clin Biochem Nutr. 2018. Nov;63(3):169-174）。さらに、HO-1から生成されるCOにより、ナイーブCD4+T細胞リンパ球のTh17分化が制御され、腸管炎症の発症・進展が制御されることを明らかにした（Free Radic Res. 2018. Dec;52(11-12):1328-1335.）。これらの結果はHO-1を高発現する抗原提示細胞（マクロファージ）が一酸化炭素を介してリンパ球分化を制御する可能性を示すものであり、一酸化炭素を介したサイトカインと同様の免疫担当細胞間のシグナル架橋が存在することを示すしている。また、高HO-1発現マウス（Bach1欠損マウス）を用いて大腸粘膜内のHO-1発現が腸内環境に及ぼす影響を検証しており、両マウスを共飼育すると野生型マウスの腸炎が改善すること、Bach1欠損マウスの糞便を移植された野生型マウスでも腸管炎症の発症進展が抑制されることを明らかにしており、大腸粘膜内におけるHO-1発現が腸内細菌叢構成にも影響することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Differences in gut microbiota associated with age, sex, and stool consistency in healthy Japanese subjects. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takagi T, Naito Y, Inoue R, Kashiwagi S, Uchiyama K, Mizushima K, Tsuchiya S, Dohi O, Yoshida N, Kamada K, Ishikawa T, Handa O, Konishi H, Okuda K, Tsujimoto Y, Ohnogi H, Itoh Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 54 ページ: 53-63
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1488-5,
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated ER stress exacerbates dextran sulfate sodium-induced colitis in PRDX4-knockout mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takagi T, Homma T, Fujii J, Shirasawa N, Yoriki H, Hotta Y, Higashimura Y, Mizushima K, Hirai Y, Katada K, Uchiyama K, Naito Y, Itoh Y.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 19 ページ: 153-164
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.12.024.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heme oxygenase-1 prevents murine intestinal inflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takagi T, Naito Y, Mizushima K, Hirai Y, Harusato A, Okayama T, Katada K, Kamada K, Uchiyama K, Handa O, Ishikawa T, Itoh Y.
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr. 巻: 63 ページ: 169-174
  • DOI: 10.3164/jcbn.17-133.
  • 査読あり
• [学会発表] 腸管炎症病態における Heme oxygenase-1/Carbon monoxide系の 新規治療標的分子としての可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 髙木智久、内山和彦、豊川優季、東村泰希、 柏木里織、後田ちひろ、水島かつら、平井泰子、 鎌田和浩、石川剛、半田修、内藤裕二
  • 学会等名: 第71回日本酸化ストレス学会学術集会
• [学会発表] Heme oxygenase-1 regulates the intestinal inflammation in murine colitis model (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Takagi, Yuji Naito, Katsura Mizushima, Yasuko Hirai, Kazuhiko Uchiyama, and Yoshito Itoh
  • 学会等名: 10th International Symposium on Cell/ Tissue Injury and Cytoprotection/Organoprotection (ISCTICO)
  • 国際学会
• [学会発表] The role of heme oxygenase-1 in intestinal inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Takagi, Yuji Naito
  • 学会等名: 10th International Conference of Heme Oxygenase
  • 国際学会 / 招待講演
• [産業財産権] 炎症性消化器官疾患用組成物 (2018)
  • 発明者名: 髙木智久、内藤裕二、三浦かつら、坂上茂樹
  • 権利者名: 京都府公立大学法人、住友精化株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2018-110688
• [産業財産権] 皮膚創傷用組成物 (2018)
  • 発明者名: 髙木智久、浅井純、岡山哲也、三浦かつら、坂上茂樹
  • 権利者名: 京都府公立大学法人、住友精化株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2018-110717