遺伝子ネットワーク摂動による人工的な転移性大腸癌の作製

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09325
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 股野 麻未 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 研究員 (20439889)
• 研究分担者: 佐藤 俊朗 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (70365245)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 大腸癌 / オルガノイド

研究実績の概要

本研究は,遺伝子ネットワーク摂動による人工的な転移性大腸癌の作製を目的とする．
近年は化学療法の進歩にもかかわらず，転移性大腸癌の生命予後は依然として悪い．ヒトオルガノイドへの基地のドライバー遺伝子変異の導入により人工大腸癌の作製が試みられてきたが，浸潤・転移をきたす大腸癌の形成には至っていない．本研究は大腸発癌におけるエピジェネティクスな変化の関与を想定し，その転移因子群を同定することで大腸発癌機構の解明，創薬に結びつけることを目的とする．具体的には，当研究室が保有する大腸癌と正常大腸上皮のデータベースを用いて想定される転写因子を抽出し，正常大腸上皮からの遺伝子ネットワーク摂動による悪性転化を試みる．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当研究室が保有する大腸癌と正常大腸上皮オルガノイドのマイクロアレイデータ及びTCGA等既存のデータベースを総合的に比較・検討し，悪性化に寄与すると考えられる転写因子を抽出した．各々の因子に対してPiggy-bac発現ベクターを作製し，オルガノイドに導入した．

今後の研究の推進方策

今後は，転写因子を導入した遺伝子変異導入ヒト大腸オルガノイドが悪性化するかをin vivoモデルにおいて検討する．

研究成果

• [雑誌論文] Visualization and targeting of LGR5+ human colon cancer stem cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.Shimokawa M, Ohta Y, Nishikori S, Matano M, Takano A, Fujii M, Date S, Sugimoto S, Kanai T, Sato T.
  • 雑誌名: Nature 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/nature22081.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Colorectal Tumor Organoid Library Demonstrates Progressive Loss of Niche Factor Requirements during Tumorigenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: 2.Fujii M, Shimokawa M, Date S, Takano A, Matano M, Nanki K, Ohta Y, Toshimitsu K, Nakazato Y, Kawasaki K, Uraoka T, Watanabe T, Kanai T, Sato T.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 18 ページ: 827-838
  • DOI: 10.1016/j.stem.2016.04.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Active and water-soluble form of lapidated Wnt protein is maintained by a serum glycoprotein afamin/ alpha-almumin. (2016)
  • 著者名/発表者名: 3.Mihara E, Hirai H, Yamamoto H, Tamura-Kawakami K, Matano M, Kikuchi A, Sato T, Takagi J.
  • 雑誌名: eLife 巻: 5 ページ: e11621
  • DOI: 10.7554/eLife.11621.
  • 査読あり