インドール含有青黛生薬の炎症制御機序解明および大腸癌抑制効果の検証

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09326
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 長沼 誠 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (00265810)
• 研究分担者: 金井 隆典 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40245478)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 潰瘍性大腸炎 / 大腸癌 / 生薬青黛 / 腸内細菌叢

研究実績の概要

生薬青黛の主成分の１つであるイソインジゴはAryl Hydrocarbon受容体（AhR）のリガンドと考えられ、様々な免疫学的薬理作用が報告されている。AhRはILC3を介して炎症性T細胞の抑制効果を発揮し、作用機序に腸内細菌叢の関与も確認されていることから、イソインジゴの腸炎抑制作用も大いに期待しうる。我々は本研究により、腸炎モデルおよび潰瘍性大腸炎において、青黛が容量依存性に腸炎抑制を有することを明らかにしてきた。
1)青黛投与による腸炎抑制効果 DSS大腸炎モデルにおいて、4%青黛投与により体重減少および大腸炎の抑制が認められた。免疫学的評価では、腸管上皮再生に関与するIL-22のmRNAレベルの発現亢進、およびFoxp3陽性細胞の増加が認められ、青黛の腸炎抑制効果に調節性T細胞が関与している可能性が示唆された。腸内細菌解析においては、4%青黛投与群でdysbiosisの改善が見られ、また青黛投与されたマウスの糞便を抗生剤処理後の腸炎モデルに便移植したマウスにおいて腸炎抑制効果が認められたこと、Bacteroides属の誘導が確認された。また活動性潰瘍性大腸炎に対する青黛投与において、大腸炎抑制された患者の糞便においてBifidobacterium属の増加が確認され、マウスおよび潰瘍性大腸炎患者における青黛の腸炎抑制効果は腸内細菌叢の変化が寄与する可能性が考えられた。
2)　青黛による腸炎関連大腸癌抑制効果：タモキシシリンを用いた腸炎誘導大腸癌モデルを用いて青黛による大腸癌抑制効果が確認され、。大腸癌が発生する前の早期の段階で青黛を投与しても大腸癌の腫瘍サイズの減少は認められなかったことより、青黛による予防投与は大腸癌抑制効果はないと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy of Indigo naturalis in a Multicenter Randomized Controlled Trial of Patients with Ulcerative Colitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M, Sugimoto S, Mitsuyama K, Kobayashi T, Yoshimura N, Ohi H, Tanaka S, Andoh A, Ohmiya N, Saigusa K, Yamamoto T, Morohoshi Y, Ichikawa H, Matsuoka K, Hisamatsu T, Watanabe K, Mizuno S, Suda W, Hattori M, Fukuda S, Hirayama A, Abe T, Watanabe M, Hibi T, Suzuki Y, Kanai T,
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 154 ページ: 935-947
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.11.024
  • 査読あり
• [学会発表] Indigo naturalis is effective in treatment-refractory patients with ulcerative colitis: Post-hoc analysis from INDIGO study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M et al
  • 学会等名: American Gastroenterological Association
  • 国際学会
• [学会発表] Recent evidences and future perspect of indigo naturalis for ulcerative colitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M et al
  • 学会等名: Japan Digestive Disease Week 2018
  • 国際学会