| 研究実績の概要 |
C末端欠損HBx遺伝子ゲノムインテグレーションの癌悪性化機構は十分に明らかとなっていない。そこで、癌の薬剤耐性、再発との関与も指摘されるcancer stem like cells (CSCs)に C末端欠損HBx遺伝子ゲノムインテグレーションが与える影響について検討した。そこで、C末端欠損HBx恒常発現細胞を構築し検討した。同細胞は、抗ガン剤耐性で高い腫瘍形成能が確認され、癌幹細胞マーカーであるCD133,CD44の発現上昇を認め、特にCD44の発現上昇が顕著であった。続いて、Human Stem Cell PCR Array (Qiagen)を用いて検討で、C末端欠損HBx発現細胞ではLTBP1(Latent transforming growth factor-beta 1 bindingprotein)が高発現し、蛋白レベルでも発現上昇している事が確認された。更にLTBP1をサイレシングするとC末端欠損HBx細胞はCD44の発現が低下し抗癌剤に対する耐性が確認された。また、プロモーターアッセイの結果、C末端欠損HBxはLTBP1のスプライシングバリアントであるLTBP1Sを誘導する事が明らかとなった。HBx C末端欠損細胞をマウスの皮下に移植したゼノグラフトモデルにおいて、in vivo においてもHBｘC末端欠損細胞はコントロール細胞と比して高い腫瘍形成能を有する事を確認し,CD44の腫瘍先進部での高発現を確認した。
更に、臨床検体を用いた検討では、進行性肝癌にて対して行われるHAICの治療反応性とB型肝細胞癌患者の血清LTBP-1値が相関し、血清LTBP-1高値症例においては治療抵抗性となり、治療効果予測のバイオマーカーとなりうる事を明らかにした
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