肝細胞癌におけるクロマチンリモデリング因子ARID遺伝子群の機能喪失の意義

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09340
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 千葉 哲博 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (00381583)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: エピジェネティクス

研究実績の概要

エピジェネティクスは、DNAの塩基配列の変化を伴わない転写調節機構の1つであり、様々な癌関連遺伝子の発現調節に関与していることが知られている。こうした調節機構の破綻は、癌化や癌の進行に密接に関与するため、エピジェネティック異常の重要性はきわめて高い。クロマチンリモデリング因子には、SWI/SNF，ISWI，CHD，INO80，などが知られている。ARID遺伝子群（ARID1A, ARID1B, ARID2）はSWI/SNF複合体のコアな構成分子であり、肝癌の半数以上の症例において、機能喪失型の変異があることが報告されている。当該年度においては、Sh-RNAを用いた肝がん細胞におけるloss-of-function assayを進めており、増殖能、スフェア形成能などの解析を行った。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

in vitroの解析を中心に研究を遂行しているが、これまでに得られたデータの解析やベクター構築などに予想以上に時間を要した。研究の方向性は確立しており、今後本研究を加速する予定である。

今後の研究の推進方策

近年、悪性黒色腫細胞においてSWI/SNF複合体の一つであるPBAF複合体の中心的構成分子であるARID2のみならず、PBRM1やBRD7などが細胞障害性T細胞による腫瘍細胞排除に関与していることが明らかにされている(Pan et al, Science 2018;359:770-5)。こうした遺伝子の機能喪失が免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果を高める可能性があり、本研究においても検証する予定である。

次年度使用額が生じた理由

今年度はこれまでの研究により得られたデータの解析および今後の方針決定を中心に研究を進めたため、未使用額が生じた。これは、来年度の本研究課題の総まとめの実験や成果発表のために使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Transarterial chemoembolization as a substitute to radiofrequency ablation for treating barcelona clinic liver cancer stage 0/A hepatocellular carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Chiba T, Ooka Y, Suzuki E, Ogasawara S, Maeda T, Yokoyama M, Inoue M, Wakamatsu T, Kusakabe Y, Saito T, Tawada A, Arai M, Kanda T, Maruyama H, Imazeki F, Kato N.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: － ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful retreatment with sofosbuvir plus ledipasvir for cirrhotic patients with hepatitis C virus genotype 1b, who discontinued the prior treatment with asunaprevir plus daclatasvir: A case series and review of the literature. (2018)
  • 著者名/発表者名: Haga Y, Kanda T, Yasui S, Nakamura M, Ooka Y, Takahashi K, Wu S, Nakamoto S, Arai M, Chiba T, Maruyama H, Yokosuka O, Takada N, Moriyama M, Imazeki F, Kato N.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 5509-5513
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of IFNL3 Genotype with Hepatic Steatosis in Chronic Hepatitis C Patients Treated with Peginterferon and Ribavirin Combination Therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto S, Imazeki F, Kanda T, Wu S, Nakamura M, Yasui S, Tawada A, Mikata R, Chiba T, Arai M, Yokosuka O, Shirasawa H.
  • 雑誌名: Int J Med Sci 巻: 14 ページ: 1088-1093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of patients with sorafenib-treated advanced hepatocellular carcinoma eligible for second-line treatment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara S, Chiba T, Ooka Y, Suzuki E, Maeda T, Yokoyama M, Wakamatsu T, Inoue M, Saito T, Kobayashi K, Kiyono S, Nakamura M, Nakamoto S, Yasui S, Tawada A, Arai M, Kanda T, Maruyama H, Yokosuka O, Kato N.
  • 雑誌名: Invest New Drugs 巻: － ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s10637-017-0507-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Application of transcutaneous ultrasonography for the diagnosis of muscle mass loss in patients with liver cirrhosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Maruyama H, Kiyono S, Ogasawara S, Suzuki E, Ooka Y, Chiba T, Kato N, Yamaguchi T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: － ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1378-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A randomized placebo-controlled trial of prophylactic dexamethasone for transcatheter arterial chemoembolization. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara S, Chiba T, Ooka Y, Kanogawa N, Motoyama T, Suzuki E, Tawada A, Nagai K, Nakagawa T, Sugawara T, Hanaoka H, Kanai F, Yokosuka O
  • 雑誌名: Hepatology 巻: － ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1002/hep.29403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Patient preferences regarding treatment for hepatocellular carcinoma (HCC) in Japan: A best-worst scaling approach (2017)
  • 著者名/発表者名: 千葉哲博
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌におけるG9aの機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横山昌幸, 千葉哲博
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌におけるEZH1/2の治療標的分子としての有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 日下部裕子, 千葉哲博
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会