Sema3Gの機能解析を通じた非アルコール性脂肪性肝炎の機序解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09341
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 徳山 宏丈 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (90385039)
• 研究分担者: 竹本 稔 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任教授 (60447307) ; 前澤 善朗 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (80436443)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 肥満 / 脂肪肝

研究実績の概要

昨年度はSemaphorin 3G (Sema3G)ノックアウト(KO)マウスに高脂肪コリン欠乏メチオニン減量食(CDAFHD)を負荷し、肝臓線維化における表現形を観察した。本年度は、通常の高脂肪食（HFD）を付加し、NAFLDならびにNASHにおけるSema3Gの意義について検討した。すると、KOマウスにおいては、HFD負荷後の体重増加が少ないこと、糖負荷試験後の血糖上昇が少なくインスリン負荷試験で野生型と比較して良好な血糖低下を示すことがわかり、耐糖能が改善しているものと思われた。組織学的には、野生型とKOマウスの間に、明らかな脂肪肝や肝臓の線維化の差異は認められなかった。一方で、脂肪組織に浸潤しているマクロファージの数は、KOマウスでは減少しており、脂肪組織の慢性炎症が軽減されている可能性が示唆された。さらに、これらの表現型を支えるメカニズムを解明するために、脂肪組織のRNAを対象としてRT-PCR法を用いて遺伝子発現の検討を行った。しかし、UCP1、PPARγ、CEBPs などの脂肪分化関連遺伝子、IL6、MCP１などの炎症関連遺伝子のいずれも、KOにおいて変化は認められなかった。また、In Situ Hybridizationにより、肝臓においては Sema3Gは血管内皮細胞の一部に発現していることが判明している。以上より、当初、Sema3Gは脂肪肝形成や肝線維化に抑制的に働くと仮想していたが、逆にSema3Gが欠損している方が肝の繊維化にはprotectiveに働く事が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Transcription Factor 21 Is Required for Branching Morphogenesis and Regulates the Gdnf-Axis in Kidney Development (2018)
  • 著者名/発表者名: Ide S, Finer G, Maezawa Y, Onay T, Souma T, Scott R, Ide K, Akimoto Y, Li C,Ye M, Zhao X, Baba Y, Minamizuka T, Jin J, Takemoto M, Yokote K, Quaggin SE
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 29 ページ: 2795-2808
  • DOI: 10.1681/ASN.2017121278
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Human glomerular transcriptome of diabetic kidneys: Canthe podocyte cytoskeleton be a therapeutic target? (2018)
  • 著者名/発表者名: Maezawa Y, Yokote K
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 10 ページ: 224-226
  • DOI: 10.1111/jdi.12951
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biallelic WRN Mutations in Newly Identified Japanese Werner Syndrome Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Maezawa Y, Kato H, Takemoto M, Watanabe A, Koshizaka M, Ishikawa T,Sargolzaeiaval F, Kuzuya M, Wakabayashi H, Kusaka T, Yokote K, Oshima J
  • 雑誌名: Mol Syndromol 巻: 9 ページ: 214-218
  • DOI: 10.1159/000489055
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immune-mediated acquiredlecithin-cholesterol acyltransferase deficiency: A case report and literature review (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi R, Takemoto M, Tsurutani Y, Kuroda M, Ogawa M, Wakabayashi H, Uesugi N, Nagata M, Imai N, Hattori A, Sakamoto K, Kitamoto T, Maezawa Y, Narita I, Hiroi S, Furuta A, Miida T, Yokote K
  • 雑誌名: J Clin Lipidol 巻: 12 ページ: 888-897
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2018.05.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] RECQ helicase disease and related progeroid syndromes: RECQ2018 meeting (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshima J, Kato H, Maezawa Y, Yokote K
  • 雑誌名: Mech Ageing Dev 巻: 173 ページ: 80-83
  • DOI: 10.1016/j.mad.2018.05.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-3 polyunsaturated fatty acids improve lipoprotein particle size andconcentration in Japanese patients with type 2 diabetes and hypertriglyceridemia: a pilot study (2018)
  • 著者名/発表者名: Ide K, Koshizaka M, Tokuyama H, Tokuyama T, Ishikawa T, Maezawa Y, Takemoto M, Yokote K
  • 雑誌名: Lipids Health Dis 巻: 17 ページ: 51
  • DOI: 10.1186/s12944-018-0706-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum podocalyxin levels correlate with carotid intima media thickness, implicating its role as a novel biomarker for atherosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shoji M, Takemoto M, Kobayashi K, Shoji T, Mori S, Sagara JI, Kurosawa H, Hirayama Y, Sakamoto K, Ishikawa T, Koshizaka M, Maezawa Y, Yokote K
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 ページ: 245
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18647-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Continuous glucose monitoring reveals hypoglycemia risk in elderly patients with type 2 diabetes mellitus (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Koshizaka M, Maezawa Y, Takemoto M, Tokuyama Y, Saito T, Yokote K
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 9 ページ: 69-74
  • DOI: 10.1111/jdi.12676
• [学会発表] Symposium 3 : Seeking for a common culprit of vascular complications in diabetes. Roles of the bHLH Transcription Factor Tcf21 in Kidney, Heart and Blood Vessels in Health and Diabetes (2018)
  • 著者名/発表者名: 前澤善朗
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] English Symposium 1 Topics in Atherosclerosis & Dyslipidemia (Basic) : Roles of The bHLH Transcription Factor Tcf21 in Cardiorenal Syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K , Maezawa Y, Horie T, Fujioka Y, Sakai J
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] Roles of the bHLH Transcription Factor Tcf21 in Cardiorenal Syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: 前澤善朗
  • 学会等名: 日中動脈硬化国際研究会
• [学会発表] ピオグリタゾンから安全にメトホルミンに切り替え得たWerner症候群の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺本直弥、南塚拓也、前田祐香里、馬場雄介、山本雅、加藤尚也、石川崇広、越坂理也、前澤善朗、横手幸太郎
  • 学会等名: 第115回日本内科学会総会・講演会
• [学会発表] 早老症ウェルナー症候群の全国疫学調査およびレジストリ構築によるエビデンスの創生 (2018)
  • 著者名/発表者名: 越坂理也、石川崇広、加藤尚也、前澤善朗、竹本稔、横手幸太郎
  • 学会等名: 第60回日本老年医学会学術集会
• [学会発表] 細胞老化を認めたにも関わらず、難治性皮膚潰瘍を著明に改善し得たWerner症候群の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木下大輔, 金子ひより, 加藤尚也, 石川崇広, 越坂理也, 前澤善朗, 緒方英之, 窪田吉孝, 三川信之, 横手幸太郎
  • 学会等名: 日本老年医学会関東甲信越地方会第68回大会