臓器間ネットワーク制御を介した革新的メタボ肝発癌予防法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09352
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 清水 雅仁 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90402198)
• 研究分担者: 白木 亮 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (60402195) ; 白上 洋平 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 助教 (50632816)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: メタボ肝癌 / 臓器間ネットワーク / 生活習慣病 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 核内受容体RXR / レチノイド

研究実績の概要

本研究では、肝臓、骨格筋、内臓脂肪等で形成される臓器間ネットワークの制御を介したメタボ肝発癌予防法の開発をめざしている。昨年度までに、レチノイドシグナルの活性化がNASH関連肝腫瘍形成を抑制することを報告してきたが、当該年度の基礎研究の成果として、合成レチノイドがMYCN陽性liver cancer stem cellを標的とすることで肝発癌を抑制することを明らかにした（Proc Natl Acad Sci USA. 2018）。本件研究成果は、レチノイド関連シグナルの制御が、（肥満・生活習慣病関連も含めた）肝発癌の抑制をめざす上で重要なtargetであることを改めて示すものである。また糖尿病治療薬SGLT-2阻害剤Tofogliflozinが肥満・糖尿病関連肝腫瘍形成を抑制することも報告した（Oncotarget. 2017）
また臨床研究の成果としては、NASHを含めた慢性肝疾患患者のデータベースの充足をはかり、高用量ループ利尿剤の使用は肝硬変患者の骨格筋量減少と予後悪化に関連すること（Hepatol Res. 2019）、インスリン抵抗性および内臓脂肪の増加は、肝細胞癌根治的治療後の再発リスクを増加させること（Int J Mol Sci. 2019、Oncotarget. 2018）を明らかにした。これらの研究成果は、臓器間ネット－ワークにおける「肝・筋・脂肪相関」の異常、特にインスリン抵抗性が、肝硬変・肝細胞癌患者の予後やQOLに大きく関与している可能性を示唆するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of loop diuretics on skeletal muscle depletion in patients with liver cirrhosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hanai T, Shiraki M, Miwa T, Watanabe S, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Moriwaki H, Shimizu M.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 49 ページ: 82-95
  • DOI: 10.1111/hepr.13244.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A nationwide survey on non-B, non-C hepatocellular carcinoma in Japan: 2011-2015 update. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tateishi R, Uchino K, Fujiwara N, Takehara T, Okanoue T, Seike M, Yoshiji H, Yatsuhashi H, Shimizu M, Torimura T, Moriyama M, Sakaida I, Okada H, Chiba T, Chuma M, Nakao K, Isomoto H, Sasaki Y, Kaneko S, Masaki T, Chayama K, Koike K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 54 ページ: 367-376
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1532-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance for Predicting the Recurrence of Hepatocellular Carcinoma after Curative Treatment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai K, Takai K, Hanai T, Suetsugu A, Shiraki M, Shimizu M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 20 ページ: pii: E605
  • DOI: 10.3390/ijms20030605.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic significance of minimal hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis in Japan: A propensity score-matching analysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hanai T, Shiraki M, Watanabe S, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Moriwaki H, Shimizu M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jgh.14635.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased visceral fat volume raises the risk for recurrence of hepatocellular carcinoma after curative treatment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imai K, Takai K, Maeda T, Watanabe S, Hanai T, Suetsugu A, Shiraki M, Shimizu M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 14058-14067
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24500.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevention of hepatocellular carcinoma by targeting MYCN-positive liver cancer stem cells with acyclic retinoid. (2018)
  • 著者名/発表者名: Qin XY, Suzuki H, Honda M, Okada H, Kaneko S, Inoue I, Ebisui E, Hashimoto K, Carninci P, Kanki K, Tatsukawa H, Ishibashi N, Masaki T, Matsuura T, Kagechika H, Toriguchi K, Hatano E, Shirakami Y, Shiota G, Shimizu M, Moriwaki H, Kojima S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 115 ページ: 4969-4974
  • DOI: 10.1073/pnas.1802279115.
  • 査読あり
• [学会発表] シンポジウム3「骨格筋と慢性肝疾患」 慢性肝疾患とサルコぺニアー予後改善をめざした栄養療法ー (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水雅仁
  • 学会等名: 第8回肥満と消化器疾患研究会
• [学会発表] 白木 亮 岩佐元雄 小池和彦 (2018)
  • 著者名/発表者名: パネルディスカッション6「肝硬変のQOL改善を目指した総合的治療戦略」 日本の多施設共同研究からみた慢性肝疾患における筋痙攣の実態
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] シンポジウム4「肝疾患におけるサルコペニアの診断と治療」 肝硬変患者におけるループ利尿剤と骨格筋減少に関する後ろ向き観察研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 華井竜徳 白木 亮 清水雅仁
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] シンポジウム3「門亢症の包括的マネジメント」 慢性肝疾患患者における筋力低下と予後の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 白木 亮 華井竜徳 清水雅仁
  • 学会等名: 第25回日本門脈圧亢進症学会
• [学会発表] ミニシンポジウム「核内受容体とそのリガンドの化学・生物学・医学」 核内受容体とそのリガンドの医学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平 境 浩康 清水雅仁
  • 学会等名: 日本レチノイド研究会第29回学術集会