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2018 年度 実績報告書

組織線維化に寄与する架橋修飾因子の網羅的解析および線維化抑制剤の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16K09353
研究機関名古屋大学

研究代表者

辰川 英樹  名古屋大学, 創薬科学研究科, 助教 (10565253)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードタンパク質架橋化酵素 / トランスグルタミナーゼ / 肝線維化 / 抗線維化薬
研究実績の概要

肝線維症の病態進展に伴うタンパク質架橋形成の役割の解明を目指し、肝線維化動物モデルを用いて、平成30年度は以下の2点の研究課題を遂行した。
(1)肝線維化において活性上昇するTGaseにより特異的に架橋される基質として、K18および K8が同定され、前年度までの研究においてK18およびK8の組換えタンパク質は試験管内でTGaseにより架橋されることを見出している。本年はこの実験系を用いてTGase活性よる架橋の評価に用いられる基質ペプチドや一級アミンがK18およびK8に特異的に取り込まれるLysおよびGlnの候補サイトを同定した。
また、胆管結紮処置による線維化肝において特異的に基質となるK18およびK8が、胆汁うっ滞を模した胆汁の主要な構成成分であるグリコケノデオキシコール酸(GCDCA)を処理したヒト肝実質細胞株において、有意にTGaseの基質になることが確認されたことから、in vivoで観察された肝組織で起こる現象がin vitroでの肝実質細胞由来の細胞でも再現されることが明らかになった。現在は同細胞株を用いて、GCDCA処理時に架橋修飾されるK18およびK8の細胞死制御機構に関わる分子メカニズムを明らかにするための研究を進めている。
(2)抗線維化作用を持つ国内既承認薬であるピルフェニドンの作用標的因子探索については、肺線維芽細胞の細胞抽出液を用いてビオチンプローブ化したピルフェニドンに結合する因子をアビジンレジンにより精製し、候補標的タンパク質を同定した。これらの候補因子については、ピルフェニドンが結合した場合の機能変換、またこれが組織線維化もしくは線維芽細胞の活性化とどのように関わるかは不明なため、引き続きこれらについて検討を行う予定である。

  • 研究成果

    (22件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件) 学会発表 (14件) (うち国際学会 4件、 招待講演 3件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] Max Planck Institute(ドイツ)

    • 国名
      ドイツ
    • 外国機関名
      Max Planck Institute
  • [雑誌論文] Studies on differentiation‐dependent expression and activity of distinct transglutaminases by specific substrate peptides using three‐dimensional reconstituted epidermis2019

    • 著者名/発表者名
      Tanabe Yuki、Yamane Miki、Kato Manami、Teshima Hirofumi、Kuribayashi Miki、Tatsukawa Hideki、Takama Hiroyuki、Akiyama Masashi、Hitomi Kiyotaka
    • 雑誌名

      The FEBS Journal

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      10.1111/febs.14832

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prevention of hepatocellular carcinoma by targeting MYCN-positive liver cancer stem cells with acyclic retinoid2018

    • 著者名/発表者名
      Qin Xian-Yang、Suzuki Harukazu、Honda Masao、Okada Hikari、Kaneko Shuichi、Inoue Ikuyo、Ebisui Etsuko、Hashimoto Kosuke、Carninci Piero、Kanki Keita、Tatsukawa Hideki、Ishibashi Naoto、Masaki Takahiro、Matsuura Tomokazu、Kagechika Hiroyuki、Toriguchi Kan、Hatano Etsuro et al.
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 115 ページ: 4969~4974

    • DOI

      10.1073/pnas.1802279115

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tschimganine and its derivatives extend the chronological life span of yeast via activation of the Sty1 pathway2018

    • 著者名/発表者名
      Hibi Takahide、Ohtsuka Hokuto、Shimasaki Takafumi、Inui Shougo、Shibuya Masatoshi、Tatsukawa Hideki、Kanie Kei、Yamamoto Yoshihiko、Aiba Hirofumi
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 23 ページ: 620~637

    • DOI

      10.1111/gtc.12604

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Targeting transglutaminase 2 partially restores extracellular matrix structure but not alveolar architecture in experimental bronchopulmonary dysplasia2018

    • 著者名/発表者名
      Mizikova Ivana、Pfeffer Tilman、Nardiello Claudio、Surate Solaligue David E.、Steenbock Heiko、Tatsukawa Hideki、Silva Diogo M.、Vadasz Istvan、Herold Susanne、Pease Richard J.、Iismaa Siiri E.、Hitomi Kiyotaka、Seeger Werner、Brinckmann Jurgen、Morty Rory E.
    • 雑誌名

      The FEBS Journal

      巻: 285 ページ: 3056~3076

    • DOI

      10.1111/febs.14596

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Detection and identification of potential transglutaminase 2 substrates in the mouse renal glomeruli2018

    • 著者名/発表者名
      Ito Yoshimasa、Tatsukawa Hideki、Yamaguchi Hisateru、Takahashi Kazuo、Hitomi Kiyotaka、Yuzawa Yukio
    • 雑誌名

      Archives of Biochemistry and Biophysics

      巻: 660 ページ: 11~19

    • DOI

      10.1016/j.abb.2018.10.001

    • 査読あり
  • [学会発表] Isozyme-Specific Global Identification and Analysis of Transglutaminase Substrates in Fibrotic Diseases.2018

    • 著者名/発表者名
      Tatsukawa H
    • 学会等名
      Gordon Research Conference on Transglutaminases in Human Disease Processes (ゴードン国際会議)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Detection and Identification of Possible Transglutaminase Substrates in the Mouse Renal Glomeruli.2018

    • 著者名/発表者名
      Ito Y, Tatsukawa H, Yamaguchi H, Takahashi K, Hitomi K, Yuzawa Y
    • 学会等名
      Gordon Research Conference on Transglutaminases in Human Disease Processes (ゴードン国際会議)
    • 国際学会
  • [学会発表] Immunochemical characterization of medaka orthologues for human thrombin.2018

    • 著者名/発表者名
      鈴木里沙、辰川英樹、人見清隆
    • 学会等名
      小型魚類研究会 24th Japanese medaka and zebrafish meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] 腎線維化において活性化するタンパク質架橋化酵素の役割りと基質タンパク質群の網羅的同定・解析2018

    • 著者名/発表者名
      辰川英樹、人見清隆
    • 学会等名
      第9回分子腎臓フォーラム
    • 招待講演
  • [学会発表] 腎糸球体におけるタンパク質架橋接着酵素 (Transglutaminase 2) の基質候補探索と同定2018

    • 著者名/発表者名
      伊藤辰将、辰川英樹、山口央輝、高橋和男、人見清隆、湯澤由紀夫
    • 学会等名
      第9回分子腎臓フォーラム
    • 招待講演
  • [学会発表] Global Identification of Crosslinked Potential Tissue Transglutaminase Substrates in the Mouse Glomeruli2018

    • 著者名/発表者名
      伊藤辰将、辰川英樹、山口央輝、高橋和男、人見清隆、湯澤由紀夫
    • 学会等名
      第43回日本医療マススペクトル学会年会
  • [学会発表] Isozyme-specific identification and characterization of substrates crosslinked by transglutaminases in liver fibrosis.2018

    • 著者名/発表者名
      辰川英樹、人見清隆
    • 学会等名
      The 13th International Symposium on ALPD and Cirrhosis
    • 国際学会
  • [学会発表] 腎疾患に関わる組織型トランスグルタミナーゼ基質候補タンパク質の探索と同定2018

    • 著者名/発表者名
      伊藤辰将、辰川英樹、山口央輝、高橋和男、人見清隆、湯澤由紀夫
    • 学会等名
      トランスグルタミナーゼ研究会
  • [学会発表] モデル生物メダカのトランスグルタミナーゼ(TG2)変異体の行動遅延2018

    • 著者名/発表者名
      渡邉優子、奥谷冬穂、辰川英樹、橋本寿史、人見清隆
    • 学会等名
      トランスグルタミナーゼ研究会
  • [学会発表] 肝線維症において架橋される新規基質タンパク質の解析2018

    • 著者名/発表者名
      中川晴加、辰川英樹、人見清隆
    • 学会等名
      農芸化学会中部支部例会
  • [学会発表] メダカのタンパク質架橋酵素群の機能解析と疾患モデルとしての変異体2018

    • 著者名/発表者名
      渡邉優子、鈴木里沙、Meng Qi, 辰川英樹、人見清隆
    • 学会等名
      第4回ゼブラフィッシュメダカ創薬研究会
  • [学会発表] 糸球体におけるタンパク質架橋化酵素(Transglutaminase 2)の機能解明に向けた基質探索2018

    • 著者名/発表者名
      伊藤辰将、辰川英樹、山口央輝、高橋和男、人見清隆、湯澤由紀夫
    • 学会等名
      第42回IgA腎症研究会
  • [学会発表] モデル生物としてのメダカを用いた組織型タンパク質架橋化酵素の機能解析2018

    • 著者名/発表者名
      渡邉優子、鈴木里沙、Meng Qi、辰川英樹、人見清隆
    • 学会等名
      農芸化学会大会
  • [学会発表] 最終分化に空気暴露を必須とするヒト表皮立体培養細胞の性状解析2018

    • 著者名/発表者名
      手島裕文、栗林美樹、辰川英樹、人見清隆
    • 学会等名
      農芸化学会大会
  • [備考] 名古屋大学 大学院創薬科学研究科 細胞生化学分野 HP

    • URL

      http://www.ps.nagoya-u.ac.jp/lab_pages/biochemistry/newpage2.html

  • [備考] トランスグルタミナーゼ研究会

    • URL

      http://plaza.umin.ac.jp/~tgase/

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公開日: 2019-12-27  

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