| 研究実績の概要 |
ラット遊離肝細胞を用い低濃度の遊離脂肪酸で刺激を行い、53BP1蛍光染色にて53BP1フォーカス発現の有無を検討した。また、50人の正常およびNAFLD患者に対し肝生検標本における肝細胞の53BP1発現を検討した。53BP1核内フォーカス3個以上を異常フォーカス、直径1μmのフォーカスをlarge focusと定義し、検討を行った(Nakashima et al, 2008, Histopathology. 2011) 。さらに肝細胞内53BP1の発現と病理所見、臨床検査所見の比較を行った.
飽和脂肪酸200μmで刺激された遊離肝細胞では有意な53BP1フォーカス数の増加が見られ、脂肪酸によるDNA二重鎖切断が惹起されている可能性が示唆された。肝生検組織では、正常肝およびNAFLと比較し、NASH患者では有意に異常フォーカスおよびLarge focusが増加していた。53BP1のフォーカスは一部γH2AXとco-localizeしていた。NAFLD(n=40)の病理学的グレード分類（NAS score）の解析では、53BP1異常フォーカスは線維化・小葉内炎症・肝細胞の風船化スコアと有意な相関関係を示した。一方で、臨床検査所見では、53BP1異常フォーカス血小板数との有意な負の相関が見られたが,AST, ALT, フェリチン他の値とは相関しなかった。
結論：NASHおよび飽和脂肪酸により刺激された肝細胞において、DNA二重鎖切断が惹起されていることが示唆され、その様子は53BP1蛍光染色を用いてイメージング可能であった。53BP1はNAFLD肝における炎症および線維化と関連しており、将来発癌のリスクマーカーなどに有能である可能性があると考えられた。
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