ゲノム不安定性が解き明かす非アルコール性脂肪性肝炎の発癌ポテンシャル

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09362
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 赤澤 祐子 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (80582113)
• 研究分担者: 中尾 一彦 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (00264218) ; 中島 正洋 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (50284683)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 遺伝子損傷応答 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 脂肪酸

研究実績の概要

非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の一部は非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、さらに肝硬変、肝癌へ進展するが、その病態については不明な点が多い。過剰な遺伝子損傷応答は遺伝子不安定性および発癌と関連している。53 binding protein 1(53BP1)はDNA二重鎖切断に反応しDNA損傷部位に集積する。53BP1は放射線刺激や多段階発癌の過程で核内focus を形成することからDNA不安定性マーカーとして知られている。我々は53BP1を用いNAFLDにおける遺伝子損傷応答を検討した。52人の正常およびNAFLD患者肝生検標本における肝細胞の核内53BP1発現を検討した。53BP1核内focus 3個以上を異常focus と定義し、異常focus の中で直径1μmのものをlarge focusと定義した。肝生検組織では、正常肝およびと比較し、NAFLDにおける53BP1 の集積が優位に上昇していた(p<0.01). このうち、Large focus の出現頻度は線維化を有するNAFLDにおいて、線維化が見られない症例と比較して優位に上昇していた。NAFLDの病理学的検討では、large focus は、線維化スコアとの相関を示した。また large focusはCRPおよび年齢と正の相関関係を示し、血小板数との負の相関が見られた。飽和脂肪酸100μmで刺激された遊離肝細胞では有意な53BP1 focus 数の増加が見られた。この現象はcaspase-3依存性であった. NASHおよび飽和脂肪酸により刺激された肝細胞において、少量の酸化ストレス、caspase-3 によるDNA二重鎖切断が惹起されていることが示唆された。53BP-1は将来発癌のリスクマーカーとしても有効である可能性があると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上記のごとく、NASHと53Bp1発現の関連を証明することができ、Modern pathology 誌に投稿、アクセプトされている。

今後の研究の推進方策

今後はNASH発がん症例を集め、53BP1 が肝臓癌発生リスクとなりうるかを具体的に証明していきたい。さらなる症例の集積が必要である。

次年度使用額が生じた理由

NASHにおける発がんについて、さらなる症例集積と解析が必要と考えた。

研究成果

• [雑誌論文] Detection of DNA damage response in nonalcoholic fatty liver disease via p53-binding protein 1 nuclear expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akazawa Y, Nakashima R, Matsuda K, Okamaoto K, Hirano R, Kawasaki H, Miuma S, Miyaaki H, Malhi H, Abiru S, Itoh M, Kondo H, Fukuoka J, Nakao K, Nakashima M.
  • 雑誌名: Modern pathology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1038/s41379-019-0218-8.
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression pattern of p53-binding protein 1 as a new molecular indicator of genomic instability in bladder urothelial carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Kawasaki T, Akazawa Y, Hasegawa Y, Kondo H, Suzuki K, Iseki M, Nakashima M.
  • 雑誌名: Scientific report 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-018-33761-9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] To die or not to die: death signaling in nonalcoholic fatty liver disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akazawa Y, Nakao K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 53 ページ: 893-906
  • DOI: doi: 10.1007/s00535-018-1451-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ketone bodies as a predictor of prognosis of hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki R, Taura N, Miyazoe Y, Yamamichi S, Nakashiki S, Yamashima M, Suehiro T, Honda T, Shibata H, Ozawa E, Miuma S, Akazawa Y, Miyaaki H, Matsumoto T, Nakao K, Ashizawa K.
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 57 ページ: 97-103
  • DOI: doi: 10.1016/j.nut.2017
  • 査読あり
• [学会発表] Palmitate Induces DNA Damage Response Dependent on Oxidative Stress and Caspases in Hepatocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirano R, Akazawa Y, Matsuda K, Miyaaki H, Fukuoka J, Nakashima M, Nakao K
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会