新規な脂肪肝増悪因子G０S２蛋白によるインスリン抵抗性発症機序の解明

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09363
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 佐藤 博亮 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (20323595)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 脂肪肝 / G0S2 / インスリン抵抗性

研究実績の概要

G0S2蛋白は細胞周期に関する蛋白として発見されたが、近年はATGLを抑制する作用が報告され、脂質代謝における調節因子の一つとして注目されている。本研究ではアデノウイルスでG0S2蛋白を肝臓に過剰発現させ、G0S2蛋白が肝臓でのインスリン感受性に及ぼす影響及び作用機序について検討した。
6週齢、雄、Wistarラットを通常餌、高脂肪餌で3週間飼育後、G0S2蛋白を過剰発現するアデノウイルス(Ad-G0S2)、コントロールウイルス(Ad-GFP)を投与した。通常餌+Ad-GFP群、通常餌+Ad-G0S2群、高脂肪餌+Ad-GFP群、高脂肪餌+Ad-G0S2群の4群で、アデノウイルス投与１週間後に、経静脈的ブドウ糖負荷試験と高インスリン正常血糖クランプ検査にて、耐糖能及びインスリン感受性を評価した。
経静脈的ブドウ糖負荷試験ではAd-G0S2投与により通常餌群で血糖値の有意な変化はなかったが、高脂肪餌群ではコントロールと比較して負荷後15分の血糖値有意に上昇し耐糖能の悪化が認められた。高インスリン正常血糖クランプ検査では、高脂肪餌+Ad-G0S2群でコントロールと比較してGIRが約15％有意に減少し、全身のインスリン抵抗性の増悪を認めた。IS-GDRは有意な差を認めなかったが、cHGOは約30％有意に増加し、肝臓でのインスリン抵抗性の悪化を認めた。Aktのセリンリン酸化については、高脂肪餌+Ad-G0S2群の肝臓でのみコントロールと比較して有意な減少を認めた。Oil Red O染色では高脂肪餌+Ad-G0S2群にてコントロールと比較して2.5倍の脂肪沈着増加を認め、脂肪肝の悪化を認めた。
以上の結果より、高脂肪負荷によるインスリン抵抗性状態では、肝臓でのG0S2蛋白の発現は、脂肪肝を増悪させ、肝臓でのインスリン抵抗性を増悪させることが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

通常餌による正常耐糖能状態および高脂肪餌負荷によるインスリン抵抗性状態で、肝臓でG0S2過剰発現によるインスリン感受性を評価できた。

今後の研究の推進方策

高脂肪食負荷によるインスリン抵抗性状態で、G0S2過剰発現により脂肪肝が増悪したがその機序について検討する。

次年度使用額が生じた理由

2016年11月より所属が、福島県立医科大学から順天堂大学に異動に伴い、手続き等に時間がかかり、使用が遅れた。

次年度使用額の使用計画

1)消耗品：正常血糖・高インスリン・クランプ検査のマイクロ・カテーテルなどの器具、ラジオアイソトープ(D-［3-3H］glucose)、検査費用（血糖、インスリン、FFA、血清脂質プロフィル、TNFα、レジスチン、レプチン、アディポネクチン、は測定キットの購入など。
2)旅費：日本糖尿病学会学術集会及びアメリカ糖尿病学会で研究成果の発表のための宿泊費及び交通費。

研究成果

• [雑誌論文] Liver-specific G0/G1 switch gene 2 (G0s2) expression promotes hepatic insulin resistance by exacerbating hepatic steatosis in male Wistar rats (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugaya Y, Satoh H
  • 雑誌名: J Diabetes 巻: 9 ページ: 754-763
  • DOI: 10.1111/1753-0407.12482
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Influence of Post-disaster Evacuation on Incidence of Metabolic Syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S, Nagai M, Fukuma S, Ohira T, Hosoya M, Yasumura S, Satoh H, Suzuki H, Sakai A, Ohtsuru A, Kawasaki Y, Takahashi A, Ozasa K, Kobashi G, Kamiya K, Yamashita S, Fukuhara SI, Ohto H, Abe M
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 24 ページ: 327-337
  • DOI: 10.5551/jat.35824.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Persistent prevalence of polycythemia among evacuees 4 years after the Great East Japan Earthquake: A follow-up study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakai A, Nakano H, Ohira T, Hosoya M, Yasumura S, Ohtsuru A, Satoh H, Kawasaki Y, Suzuki H, Takahashi A, Sugiura Y, Shishido H, Hayashi Y, Takahashi H, Kobashi G, Ozasa K, Hashimoto S, Ohto H, Abe M
  • 雑誌名: Preventive Medicine Reports 巻: 5 ページ: 251-256
  • DOI: 10.1016/j.pmedr.2017.01.003.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Teneligliptin Decreases Uric Acid Levels by Reducing Xanthine Dehydrogenase Expression in White Adipose Tissue of Male Wistar Rats (2016)
  • 著者名/発表者名: Moriya C, Satoh H
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Research 巻: 2016 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1155/2016/3201534
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of Evacuation on Body Weight After the Great East Japan Earthquake (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohira Ｔ，Hosoya Ｍ，Yasumura Ｓ，Satoh Ｈ，Suzuki Ｈ，Sakai Ａ，Ohtsuru Ａ，Kawasaki Ｋ，Takahashi Ｈ，Ozasa Ｋ，Kobashi Ｇ，Kamiya Ｋ，Yamashita Ｓ， Ａｂｅ Ｍ
  • 雑誌名: American Journal of Preventive Medicine 巻: 50 ページ: 553-560
  • DOI: 10.1016/j.amepre.2015.10.008.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hypoglycemia Associated with a Gastrointestinal Stromal Tumor Producing High-molecular-weight Insulin Growth Factor II: A Case Report and Literature Review. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirai H, Ogata E, Ohki S, Fukuda I, Tanaka M, Watanabe T, Satoh H
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 55 ページ: 1309-1314
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.5848.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The effects of liraglutide on both hypereosinophilic insulin allergy and the characteristics of anti-insulin antibodies in type 2 diabetes mellitus: a case report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirai H, Ogata E, Kikuchi N, Kohno T, Machii N, Hasegawa K, Watanabe T, Satoh H.
  • 雑誌名: Journal of Medical Case Report 巻: 10 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1186/s13256-016-0994-4.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypo-high-density Lipoprotein Cholesterolemia Caused by Evacuation after the Fukushima Daiichi Nuclear Power Plant Accident: Results from the Fukushima Health Management Survey. (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoh H, Ohira T, Nagai M, Hosoya M, Sakai A, Watanabe T, Ohtsuru A, Kawasaki Y, Suzuki H, Takahashi A, Kobashi G, Ozasa K, Yasumura S, Yamashita S, Kamiya K, Abe M.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 55 ページ: 1967-1976
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.6030.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Superior Mesenteric Artery Syndrome Complicated by Diabetic Ketoacidosis and Graves' Disease in Slowly Progressive Insulin Dependent Diabetes Mellitus (SPIDDM): A Case Report and a Review of the Literature. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirai H, Fukushima N, Hasegawa K, Watanabe T, Hasegawa O, Satoh H
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 55 ページ: 2035-2042
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.6203
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evacuation and Risk of Hypertension After the Great East Japan Earthquake: The Fukushima Health Management Survey. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohira T, Hosoya M, Yasumura S, Satoh H, Suzuki H, Sakai A, Ohtsuru A, Kawasaki Y, Takahashi A, Ozasa K, Kobashi G, Hashimoto S, Kamiya K, Yamashita S, Abe M
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 68 ページ: 558-561
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07499
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prevalence of Renal Dysfunction among Evacuees and Non-evacuees after the Great East Earthquake: Results from the Fukushima Health Management Survey. (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoh H, Ohira T, Nagai M, Hosoya M, Sakai A, Watanabe T, Ohtsuru A, Kawasaki Y, Suzuki H, Takahashi A, Kobashi G, Ozasa K, Yasumura S, Yamashita S, Kamiya K, Abe M.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 55 ページ: 2563-2569
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.7023
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of linagliptin monotherapy compared with voglibose on postprandial blood glucose responses in Japanese patients with type 2 diabetes: Linagliptin Study of Effects on Postprandial blood glucose (L-STEP). (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujitani Y, Fujimoto S, Takahashi K, Satoh H, Hirose T, Hiyoshi T, Ai M, Okada Y, Gosho M, Mita T, Watada H.
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practice 巻: 121 ページ: 146-156
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2016.09.014
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Somatostatin-secreting Pheochromocytoma Mimicking Insulin-dependent Diabetes Mellitus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirai H, Midorikawa S, Suzuki S, Sasano H, Watanabe T, Satoh H.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 55 ページ: 2985-2991
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.7071
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 横紋筋融解症および敗血症を伴った劇症１型糖尿病の1例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武田光樹、待井典剛、五十嵐彩華、田辺隼人、鴻野央征、金成文平、菅谷芳幸、平井裕之、工藤明宏、佐藤博亮
  • 学会等名: 日本糖尿病学会第54回東北地方会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2016-11-12
• [学会発表] 静脈性血管腫を合併した低血糖性意識障害の一例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田辺隼人、待井典剛、五十嵐彩華、武田光樹、冨田重博、金成文平、鴻野央征、菅谷芳幸、平井裕之、工藤明宏、佐藤博亮
  • 学会等名: 日本糖尿病学会第54回東北地方会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2016-11-12
• [学会発表] 低血糖で救急外来を受診したケトアシドーシスの一例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 209.五十嵐彩華、菅谷芳幸、武田光樹、田辺隼人、冨田重博、金成文平、鴻野央征、待井典剛、平井裕之、工藤明宏、佐藤博亮
  • 学会等名: 日本糖尿病学会第54回東北地方会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2016-11-12
• [学会発表] Teneligliptin decreases the uric acids levels by reducing xanthine dehydrogenase expression in White adipose tissue of the male Wister rats. (568) (2016)
  • 著者名/発表者名: Moriya Tsukagoshi C, Satoh H
  • 学会等名: 52nd Annual meeting of the European Association for the Study of Diabetes.
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2016-09-12 – 2016-09-16
  • 国際学会
• [学会発表] アデホビルにより薬剤性fanconi症候群をきたした低リン血症性骨軟化症の一例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐 彩華、菅谷 芳幸、武田 光樹、田辺 隼人、冨田 重博、金成 文平、鴻野 央征、待井 典剛、佐藤博亮
  • 学会等名: 第209回日本内科学会東北地方会
  • 発表場所: 山形県山形市
  • 年月日: 2016-09-10
• [学会発表] 慢性腎臓病患者の血清リン値と心血管リスク・腎予後の関連について―福島CKDコホート研究― (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中健一，菅野真理，木村浩，林義満，佐藤博亮，中山昌明，渡辺毅，旭浩一
  • 学会等名: 第59回 日本腎臓学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [学会発表] 糖尿病性腎症における腎機能低下の要因についての検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 菅野真理，田中健一，林義満，佐藤博亮，中山昌明，渡辺毅，旭浩一
  • 学会等名: 第59回 日本腎臓学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [学会発表] Teneligliptin decreases the uric acids levels by reducing xanthine oxidoreductase expression in white adipose tissue of the male Wistar rats. (1919-P) (2016)
  • 著者名/発表者名: Moriya Tsukagoshi C, Satoh H
  • 学会等名: 76th American Diabetes Association Scientific Sessions.
  • 発表場所: New Orleans, LA，ＵＳＡ
  • 年月日: 2016-06-10 – 2016-06-14
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of Linagliptin Monotherapy Compared with Voglibose on Postprandial Blood Glucose Responses in Japanese Patients with Type 2 Diabetes: Linagliptin Study of Effects on Postprandial Blood Glucose (L-STEP) (1172-P) (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujitani Y, Fujimoto S, Takahashi K, Satoh H, Hirose T, Ai M, Okada Y, Gosho M, Mita T, Watada H
  • 学会等名: 6th American Diabetes Association Scientific Sessions.
  • 発表場所: New Orleans, LA，ＵＳＡ
  • 年月日: 2016-06-10 – 2016-06-14
  • 国際学会
• [学会発表] テネリグリプチンは白色脂肪組織でのxanthne dehydrogenase (XDH)発現を抑制して尿酸値を低下させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 森谷千尋，佐藤博亮
  • 学会等名: 59回 日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-21
• [学会発表] 当科におけるインスリングラルギン デテミルからデグルデグへの切り替えによる検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 冨田重博，田辺隼人，金成文平，鴻野央征，森谷千尋，尾形絵美，待井典剛，菅谷芳幸，平井裕之，工藤明宏，佐藤博亮
  • 学会等名: 第59回 日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-21
• [学会発表] リナグリプチンの食後血糖に及ぼす効果の検討：Linagliptin Study of Effect on Postprndial blood glucose (L-STEP)研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤谷与士夫，藤本新平，高橋清仁，佐藤博亮，弘世貴久，日吉徹，藍真澄，岡田洋右，五所正彦，三田智也，綿田裕孝
  • 学会等名: 第59回 日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-21