新規な脂肪肝増悪因子G０S２蛋白によるインスリン抵抗性発症機序の解明

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09363
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 佐藤 博亮 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (20323595)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 脂肪肝 / G0S2 / インスリン抵抗性

研究実績の概要

G0S2蛋白は細胞周期に関する蛋白として発見されたが、近年はATGLを抑制する作用が報告され、脂質代謝における調節因子のひとつとして注目されている。
本研究ではアデノウイルスを用いてG0S2蛋白を肝臓に過剰発現させ、G0S2蛋白が肝臓でのインスリン感受性に及ぼす影響及び作用機序について、様々なインスリン抵抗性モデル動物で検討した。
本年度は、6週齢、雌、Wistarラットを両側卵巣摘出手術もしくはSharm手術施行後、高脂肪食にて4週間飼育し、G0S2蛋白を過剰発現するアデノウイルス(Ad-G0S2)、コントロールウイルス(Ad-GFP)を投与した。投与1週間後にインスリン感受性は正常血糖高インスリンクランプ検査にて検討した。
Sharm手術群のAd-GoS2群とコントロール群においてGlucose infusion rate, Insulin stimulated-glucose disposal rate, Suppression of hepatic glucose outputに有意な差を認めず、G0S2蛋白はインスリン感受性に影響を及ぼさなかった。しかし、卵巣摘出手術群では、Ad-G0S2群は、コントロール群と比較して、Insulin stimulated-glucose disposal rateは有意な差を認めなかったが、Suppression of hepatic glucose outputが約43%減少し、肝臓でのインスリン抵抗性の増悪を認めた。
以上の結果より、肝臓でのG0S2蛋白は、肝臓でのインスリン抵抗性を増悪させるが、エストロゲンにより抑制する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

雌の高脂肪食負荷によるインスリン抵抗性状態では、肝臓のG0S2蛋白はインスリン抵抗性に影響を及ぼさなかったが、卵巣摘出によるエストロゲン欠乏状態での高脂肪食負荷によるインスリン抵抗性状態では、肝臓のG0S2蛋白は肝臓でのインスリン抵抗性を増悪させることが明らかになったことより、エストロゲンがG0S2蛋白によるインスリン抵抗性増悪作用を予防する可能性が示唆された。

今後の研究の推進方策

G0S2蛋白が肝臓でのインスリン抵抗性を増悪させる詳細な機序を解明する。
さらにエストロゲンによる抑制効果の可能性及びその詳細な機序を解明する。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of linagliptin versus voglibose on treatment-related quality of life in patients with type 2 diabetes: sub-analysis of the L-STEP study (2018)
  • 著者名/発表者名: Goto, H., Mita, T., Fujitani, Y., Fujimoto, S., Takahashi, K., Satoh, H., Hirose, T., Hiyoshi, T., Ai, M., Okada, Y., Nishimura, H., Kuroda, H., Matsubara, T., Gosho, M., Ishii, H.,Watada, H
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 65 ページ: 657-668
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of linagliptin monotherapy compared with voglibose on postprandial lipid profiles in Japanese patients with type 2 diabetes: linagliptin study of effects on postprandial blood glucose (L-STEP) sub-study 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurozumi, A., Okada, Y., Satoh, H., Inoue, I., Chimori, H., Akita, E., Shiraiwa, T., Fujitani, Y., Mita, T., Gosho, M.,Watada, H
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 65 ページ: 415-425
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ17-0386
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of linagliptin vs. voglibose on daily glucose excursions during continuous glucose monitoring of Japanese type 2 diabetes patients (L-CGM): A randomized, open-label, two-arm, parallel comparative trial (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoh H, Ohira T, Moriya C, Inoue I, Kuribayashi S, Seino H, Hirai H, Hiyoshi T, Watada H
  • 雑誌名: Diabetes Metab 巻: 43 ページ: 550-553
  • DOI: 10.1016/j.diabet.2017.07.010
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Liver-specific G0/G1 switch gene 2 (G0s2) expression promotes hepatic insulin resistance by exacerbating hepatic steatosis in male Wistar rats (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugaya Y, Satoh H
  • 雑誌名: J Diabetes 巻: 9 ページ: 754-763
  • DOI: 10.1111/1753-0407.12482
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Kidney dysfunction following adrenalectomy in autosomal dominant polycystic kidney disease complicated with primary aldosteronism: A case report. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirai H, Kanno M, Watanabe T, Satoh H
  • 雑誌名: Exp Ther Med 巻: 14 ページ: 1235-1240
  • DOI: 10.3892/etm.2017.4588
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Changes in Hepatobiliary Enzyme Abnormality After the Great East Japan Earthquake: The Fukushima Health Management Survey (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Ohira T, Uemura M, Hosoya M, Yasumura S, Hashimoto S, Ohira H, Sakai A, Ohtsuru A, Satoh H, Kawasaki Y, Suzuki H, Sugiura Y, Shishido H, Hayashi Y, Takahashi H, Nakano H, Kobashi G, Ozasa K, Ohto H, Abe M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 710
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00776-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of evacuation on liver function after the Fukushima Daiichi Nuclear Power Plant accident: The Fukushima Health Management Survey (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Ohira T, Hosoya M, Yasumura S, Nagai M, Ohira H, Hashimoto S, Satoh H, Sakai A, Ohtsuru A, Kawasaki Y, Suzuki H, Kobashi G, Ozasa K, Yamashita S, Kamiya K, Abe M
  • 雑誌名: J Epidemiol 巻: 27 ページ: 180-185
  • DOI: 10.1016/j.je.2016.05.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Influence of Post-disaster Evacuation on Incidence of Metabolic Syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S, Nagai M, Fukuma S, Ohira T, Hosoya M, Yasumura S, Satoh H, Suzuki H, Sakai A, Ohtsuru A, Kawasaki Y, Takahashi A, Ozasa K, Kobashi G, Kamiya K, Yamashita S, Fukuhara SI, Ohto H, Abe M
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 24 ページ: 327-337
  • DOI: 10.5551/jat.35824
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The impact of evacuation on the incidence of chronic kidney disease after the Great East Japan Earthquake: The Fukushima Health Management Survey (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Nagai M, Ohira T, Satoh H, Sakai A, Ohtsuru A, Hosoya M, Kawasaki Y, Suzuki H, Takahashi A, Sugiura Y, Shishido H, Takahashi H, Yasumura S, Kazama JJ, Hashimoto S, Kobashi G, Ozasa K, Abe M
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 21 ページ: 995-1002
  • DOI: 10.1007/s10157-017-1395-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Persistent prevalence of polycythemia among evacuees 4 years after the Great East Japan Earthquake: A follow-up study (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakai A, Nakano H, Ohira T, Hosoya M, Yasumura S, Ohtsuru A, Satoh H, Kawasaki Y, Suzuki H, Takahashi A, Sugiura Y, Shishido H, Hayashi Y, Takahashi H, Kobashi G, Ozasa K, Hashimoto S, Ohto H, Abe M,
  • 雑誌名: Prev Med Rep 巻: 5 ページ: 251-256
  • DOI: 10.1016/j.pmedr.2017.01.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evacuation is a risk factor for diabetes development among evacuees of the Great East Japan earthquake: A 4-year follow-up of the Fukushima Health Management Survey (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoh H, Ohira T, Nagai M, Hosoya M, Sakai A, Yasumura S, Ohtsuru A, Kawasaki Y, Suzuki H, Takahashi A, Sugiura Y, Shishido H, Hayashi Y, Takahashi H, Kobashi G, Ozasa K, Hashimoto S, Ohto H, Abe M, Kamiya K
  • 雑誌名: Diabetes Metab, 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.diabet.2017.09.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 血糖による炎症の臓器障害 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤博亮，綿田裕孝
  • 雑誌名: 尿酸と血糖 巻: 3 ページ: 159-162
• [雑誌論文] 高齢者糖尿病のメトホルミンとSGLT阻害薬の使い方 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤博亮，綿田裕孝
  • 雑誌名: Geriat. Med 巻: 55 ページ: 895-900
• [雑誌論文] 糖尿病治療薬の効果と選択 ～糖尿病患者の病態に応じた薬物選択～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤博亮
  • 雑誌名: ClLINIC magazine 巻: 584 ページ: 9-14
• [雑誌論文] 病態を考慮した糖尿病治療薬の選択 基本的にはDPP-4阻害薬が第一選択薬 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤博亮
  • 雑誌名: ClLINIC magazine 巻: 581 ページ: 59
• [雑誌論文] 災害と糖尿病 ~災害に強い糖尿病医療システムの構築に向けて～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤博亮
  • 雑誌名: Astellas Square 巻: 74 ページ: 14-16
• [学会発表] 遺伝性溶血性貧血を基礎疾患に持ち、糖尿病、性腺機能低下症を呈した鉄過剰症の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松橋瑛子，佐藤博亮，谷本眞澄，飯田真由，早稲田直子，佐藤元律， 池田富貴，金澤昭雄，安藤 純，小松則夫，綿田裕孝
  • 学会等名: 日本糖尿病学会第55回関東甲信越地方会.
• [学会発表] Effects of linagliptin on daily glucose excursion monitoring of Japanese type 2 diabetic patients (L-CGM study). (1181-P) (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoh H, Ohira T, Moriya C, Inoue I, Kurabayashi S, Seino H, Hirai H, Hiyoshi T, Watada H.
  • 学会等名: 77th American Diabetes Association Scientific Sessions.
  • 国際学会
• [学会発表] Febuxostat improves skeletal muscle insulin resistance via upregulating skeletal muscle PGC-1a expression in high-fat diet-fed male Wistar rats. (1985-P) (2017)
  • 著者名/発表者名: Moriya C, Satoh H, Watada H
  • 学会等名: 77th American Diabetes Association Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Febuxostat improves skeletal muscle insulin resisitance via upregulating skeletal muscle PGC-1αexpression in high fat diet male Wistar rats. (480) (2017)
  • 著者名/発表者名: Moriya C, Satoh H, Watada H
  • 学会等名: 53rd Annual meeting of the European Association for the Study of Diabetes
  • 国際学会
• [学会発表] 2型糖尿病患者におけるリナグリプチンの血糖日内変動に及ぼす影響の検討（L-CGM study）(Ⅰ-9-13) (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤博亮，大平哲也，森谷千尋，井上郁夫，栗林伸一，清野弘明，平井裕之，日吉徹，綿田裕孝
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 運動要因および食行動要因と糖尿病新規発症の関連：65才未満群および65才以上群での検討 (Ⅰ-P-526) (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩崎麻里子，工藤明宏，尾形絵美，待井典剛，佐藤博亮，井関邦敏，守山敏樹，山縣邦弘，鶴屋和彦，藤元昭一，成田一衛，今田恒夫，近藤正英，柴垣有吾，笠原正登，旭浩一，渡辺毅，島袋充生
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 空腹時血糖レベル・HbA1cレベル別にみた新規糖尿病発症リスク (Ⅰ-P-527) (2017)
  • 著者名/発表者名: 尾形絵美，工藤明宏，待井典剛，佐藤博亮，井関邦敏，守山敏樹，山縣邦弘，鶴屋和彦，藤元昭一，成田一衛，今田恒夫，近藤正英，柴垣有吾，笠原正登，旭浩一，渡辺毅，島袋充生
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 糖尿病薬剤別にみた血糖管理目標達成割合の検討：福島県立医科大学生活習慣病コホートを用いた横断研究 (Ⅱ-P-138) (2017)
  • 著者名/発表者名: 平井裕之，五十嵐彩華，武田光樹，田辺隼人，金成文平，鴻野央征，岩崎麻里子，森谷千尋，尾形絵美，菅谷芳幸，待井典剛，工藤明宏，佐藤博亮，田中健一，旭浩一，渡辺毅，風間順一郎，島袋充生
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 食行動要因の糖尿病新規発症におよぼす影響：特定健診受診者における解析 (Ⅱ-P-595) (2017)
  • 著者名/発表者名: 工藤明宏，尾形絵美，待井典剛，佐藤博亮，井関邦敏，守山敏樹，山縣邦弘，鶴屋和彦，藤元昭一，成田一衛，今田恒夫，近藤正英，柴垣有吾，笠原正登，旭浩一，渡辺毅，島袋充生
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 糖尿病薬物療法の効果判定における内因性インスリン分泌測定の意義 (Ⅲ-P-472) (2017)
  • 著者名/発表者名: 鴻野央征，五十嵐彩華，武田光樹，田辺隼人，金成文平，森谷千尋，尾形絵美，菅谷芳幸，待井典剛，平井裕之，工藤明宏，佐藤博亮，島袋充生
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 東日本大震災前後の体重，HbA1cの変動：福島県立医科大学通院中の2型糖尿病患者における検討 (Ⅲ-P-477) (2017)
  • 著者名/発表者名: 待井典剛，五十嵐彩華，武田光樹，田辺隼人，金成文平，鴻野央征，岩崎麻里子，尾形絵美，菅谷芳幸，平井裕之，工藤明宏，佐藤博亮，田中健一，旭浩一，渡辺毅，風間順一郎，島袋充生
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会