新規な脂肪肝増悪因子G０S２蛋白によるインスリン抵抗性発症機序の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09363
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 佐藤 博亮 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (20323595)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 脂肪肝 / G0S2 / インスリン抵抗性

研究実績の概要

G0S2蛋白は細胞周期に関する蛋白として発見されたが、近年はATGLを抑制する作用が報告され、脂質代謝における調節因子のひとつとして注目されている。 本研究ではアデノウイルスを用いてG0S2蛋白を肝臓に過剰発現させ、G0S2蛋白が肝臓でのインスリン感受性に及ぼす影響及び作用機序について、様々なインスリン抵抗性モデル動物で検討した。
昨年度、雌Wistarラットにおいて肝臓でのG0S2過剰発現はインスリン感受性に影響を及ぼさなかったが、卵巣摘出よるエストロゲン欠乏状態のWistarラットでは、肝臓でのG0S2過剰発現は、肝臓でのインスリン抵抗性を増悪させた。
本年度は、肝臓におけるインスリンシグナル及び組織学的評価を行った。肝臓のAktセリンリン酸は、卵巣摘出によるエストロゲン欠乏状態でのG0S2過剰発現群においてのみ有意な減少を認めた。Oil Red O染色では、卵巣摘出によるエストロゲン欠乏状態でのG0S2過剰発現群において、約3倍の脂肪沈着の増加を認め、脂肪肝の悪化を認めた。しかし、線維化を評価するMasson's Trichrome染色法では、卵巣摘出によるエストロゲン欠乏状態でのG0S2過剰発現群で、線維化が有意に抑制され、さらにTGF-βおよびSmad2の発現も有意に低下しMasson's Trichrome染色法の結果と一致した。
以上の結果より、エストロゲン存在下では、肝臓でのG0S2蛋白の過剰発現はインスリン感受性に影響を及ぼさなかったが、エストロゲン欠乏状態では、肝臓でのG0S2蛋白の過剰発現は、脂肪肝を増悪させ、肝臓でのインスリン抵抗性を増悪させるが、肝線維化を抑制することが明らかになった。脂肪肝を伴ったインスリン抵抗性状態では、G0S2がインスリン抵抗性の増悪因子となるが、肝臓での線維化は抑制する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] New risk prediction model of coronary heart disease in participants with and without diabetes: Assessments of the Framingham risk and Suita scores in 3-year longitudinal database in a Japanese population (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirai H, Asahi K, Yamaguchi S, Mori H, Satoh H, Iseki K, Moriyama T, Yamagata K, Tsuruya K, Fujimoto S, Narita I, Konta T, Kondo M, Shibagaki Y, Kasahara M, Watanabe T, Shimabukuro M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 ページ: 2813
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39049-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of linagliptin versus voglibose on treatment-related quality of life in patients with type 2 diabetes: sub-analysis of the L-STEP study (2018)
  • 著者名/発表者名: Goto, H., Mita, T., Fujitani, Y., Fujimoto, S., Takahashi, K., Satoh, H., Hirose, T., Hiyoshi, T., Ai, M., Okada, Y., Nishimura, H., Kuroda, H., Matsubara, T., Gosho, M., Ishii, H.,Watada, H
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 65 ページ: 657-668
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of linagliptin monotherapy compared with voglibose on postprandial lipid profiles in Japanese patients with type 2 diabetes: linagliptin study of effects on postprandial blood glucose (L-STEP) sub-study 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurozumi, A., Okada, Y., Satoh, H., Inoue, I., Chimori, H., Akita, E., Shiraiwa, T., Fujitani, Y., Mita, T., Gosho, M.,Watada, H
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 65 ページ: 415-425
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ17-0386
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Estimated glomerular filtration rate decline and risk of end-stage renal disease in type 2 diabetes (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshima M, Toyama T, Haneda M, Furuichi K, Babazono T, Yokoyama H, Iseki K, Araki S, Ninomiya T, Hara S, Suzuki Y, Iwano M, Kusano E, Moriya T, Satoh H, Nakamura H, Shimizu M, Hara A, Makino H, Wada T
  • 雑誌名: PLoS One, 巻: 13 ページ: e0201535
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0201535
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low fasting plasma glucose level as a predictor of new-onset diabetes mellitus on a large cohort from a Japanese general population (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogata E, Asahi K, Yamaguchi S, Iseki K, Sato H, Moriyama T, Yamagata K, Tsuruya K, Fujimoto S, Narita I, Konta T, Kondo M, Shibagaki Y, Kasahara M, Watanabe T, Shimabukuro M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 ページ: 13927
  • DOI: 10.1038/s41598-018-31744-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preliminary Evidence for Adipocytokine Signals in Skeletal Muscle Glucose Uptake (2018)
  • 著者名/発表者名: Kudoh A, Satoh H, Hirai H, Watanabe T, Shimabukuro M
  • 雑誌名: Front Endocrinol (Lausanne) 巻: 9 ページ: 295
  • DOI: 10.3389/fendo.2018.00295
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Pleiotropic effects of SGLT2 inhibitors beyond the effect on glycemic control (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoh H
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 9 ページ: 212-214
  • DOI: 10.1007/s13340-018-0367-x
  • 査読あり
• [学会発表] Febuxostat Improves Insulin Resistance in the Skeletal Muscle In Vitro and In Vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Moriya, C., Satoh, HWatada, H
  • 学会等名: 78th American Diabetes Association Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Hepatic G0S2 Exacerbates Hepatic Insulin Resistance in Estrogen-Deficient Female Wistar Rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoh, H., Sugaya, Y., Moriya, C., Miyatsuka, T.,Watada, H
  • 学会等名: 78th American Diabetes Association Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of SGLT2 Inhibitors on lnsulin Secretion and Insulin Resistance-Results from a Cross-Sectional Study (2018)
  • 著者名/発表者名: Waseda, N., Satoh, H., Yoshida, C., Ikeda, F., Kanazawa, A.,Watada, H
  • 学会等名: 78th American Diabetes Association Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] SGLT2 inhibitors might blunt the glucagon induced insulin secretion: Results from a retrospective cross-sectional study (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoh H, Waseda N, Yoshida C, Ikeda F, Watada H
  • 学会等名: Post-EASD Workshop 2018 EASD Islet Study Group
  • 国際学会
• [学会発表] Liver specific G0/G1 Switch Gene (G0S2) Exacerbates Hepatic Insulin Resistance in Estrogen-Deficient Female Wistar Rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoh, H., Sugaya, Y., Moriya, C.,Watada, H
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] SGLT2阻害薬のインスリン分泌能，抵抗性に及ぼす影響についての検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 早稲田直子, 佐藤博亮, 岩本達也, 吉田千紗, 飯田真由, 谷本眞澄, 池田富貴, 金澤昭雄,綿田裕孝
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] フェブキソスタットがインスリン抵抗性に及ぼす影響についての検討」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森谷千尋, 佐藤博亮, 綿田裕孝
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 卵巣摘出モデルにおけるインスリン抵抗性発現のメカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 山崎聡, 佐藤博亮, 渡辺毅,島袋充生
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 遺伝性溶血性貧血を基礎疾患に持ち、糖尿病、性腺機能低下症を呈した鉄過剰症の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松橋瑛子, 佐藤博亮, 谷本真澄, 飯田真由, 早稲田直子, 佐藤元律, 池田富貴, 金澤昭雄, 安藤純,小松則夫「
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会関東甲信越地方会