腸肝指向性腸内細菌と肝臓内免疫応答を介した原発性硬化性胆管炎の進展機序の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09374
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 中本 伸宏 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40383749)
• 研究分担者: 須田 亙 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 副チームリーダー (20590847) ; 福田 真嗣 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 特任准教授 (80435677)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 原発性硬化性胆管炎 / 腸内細菌 / IL-17

研究実績の概要

当院に通院中の腸管病変を合併したPSC患者(PSC/UC)18名、PSC非合併UC 16名について、糞便中の腸内細菌の16S rRNAを用いたメタゲノム解析を行い、健常人コントロール(HC)と比較検討した。PSCに合併した腸管病変の内訳はUC 10例、PSC-associated colitis 8例で、既報どおりPSC非合併UCと比較して腸炎の程度は軽症であった。腸内細菌の解析の結果、PSC/UCとUC患者群間で多様性、類似性に有意差を認めなかった。腸内細菌と病態の因果関係を明らかにするために、患者由来糞便微生物を無菌マウスに移入しヒトフローラ化マウスを作製し解析を行った。PSC患者由来糞便微生物を移植したPSCUCマウスにおいて肝臓内TH17細胞の増加を認め、PSCUCマウスの腸間膜リンパ節からKlebsiella pneumonia (KP)、Proteus mirabilis (PM)、Enterococcus gallinarum (EG) のbacterial translocation (BT)誘導菌3菌を分離した。EUB338を用いたFISH法により、上記3菌を移植したノトバイオートマウスにおいてSPFマウスで認められない菌の大腸上皮移行像を認めた。さらに、ヒト腸管上皮オルガノイドとの共培養の結果、PSC患者由来KPは上皮障害能を有し、本菌が腸管バリアの破壊、BT、肝臓TH17誘導を介して病態に寄与する可能性が示唆された。定量PCRの結果、上記BT誘導菌はPSC患者の糞便中に高率に検出され(KP; PSC/UC: 17/18, UC: 5/16, HC: 0/10)、腸管病変を有するPSCの診断マーカー、および治療標的として有用である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Gut pathobionts underlie intestinal barrier dysfunction and liver Th17 immune responses in primary sclerosing cholangitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto N, Sasaki N, Aoki R, Miyamoto K, Suda W, Teratani T, Suzuki T, Koda Y, Chu PS, Taniki N, Yamaguchi A, Kanamori M, Kamada N, Hattori M, Ashida H, Sakamoto M, Atarashi K, Narushima S, Yoshimura A, Honda K, Sato T, Kanai T
  • 雑誌名: Nature Microbiology 巻: 4 ページ: 492-503
  • DOI: 10.1038/s41564-018-0333-1
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Gut pathobionts underlie intestinal barrier dysfunction and liver Th17 immune responses in primary sclerosing cholangitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Nakamoto
  • 学会等名: EASL annual meeting
  • 国際学会
• [備考] 原発性硬化性胆管炎の病態に関与する腸内細菌を発見－腸内細菌を標的とした新たな治療法の開発に期待－
  • URL: https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/2019/1/15/28-50637/
• [産業財産権] Pore-forming Klebsiella pneumoniae strains enriched in primary sclerosing cholangitis trigger bacterial translocation and pathogenic Th17 priming in the liver (2018)
  • 発明者名: 中本伸宏
  • 権利者名: 中本伸宏
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-082192