ヒトマクロファージを用いた酸化ステロール不均衡によるNASH発症機序に関する研究

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09377
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 池上 正 東京医科大学, 医学部, 教授 (40439740)
• 研究分担者: 本多 彰 東京医科大学, 医学部, 教授 (10468639) ; 宮崎 照雄 東京医科大学, 医学部, 講師 (60532687)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 胆汁酸 / 酸化ステロール / 非アルコール性脂肪性肝炎 / コレステロール代謝

研究実績の概要

先行研究でNASH患者での酸化ステロール（OS)の増加を見出し、その発生源となりうるマクロファージに着目したのが本研究の出発点であった。しかし臨床検体からマクロファージを得ることは技術的な点や侵襲性（大量の血液採取が必要）であり、結果的にこれを断念した。
OSが胆汁酸代謝の中間産物であることから、NASH患者血清における胆汁酸代謝の変化を元にOSとの関連を考察する、という方向で研究が勧められ、NASH患者の血清胆汁酸分画ではいわゆるClassic pathwayで多く産生されるコール酸 (CA)に対して、ケノデオキシコール酸(CDCA)の割合が増加することが確認された。OSを多く産生する胆汁酸代謝経路（Altenative pathway) ではCDCAが多く産生されることが知られており、この胆汁酸分画の変化は間接的にではあるがOS増加の一因である可能性が示唆された。
一方、胆汁酸をリガンドとする核内レセプターfarnesoid X receptor (FXR)については、胆汁酸のうちCDCAが最も強い親和性を有することが知られている。さらにFXRの活性化はNASH治療の標的として有望視されているが、少なくともリガンドの親和性から考えるとNASH患者ではすでに活性化が起きていることが予想される。FXRの感受性に変化が生じているのか、あるいはFXRの活性化を阻害する別の要因があるのかを今後検討する必要がある。
また、動物実験などで肝発がんとの関連が指摘されている二次胆汁酸はヒトNASH患者の血中分画では必ずしも増加していないことが明らかになった。胆汁酸代謝や腸内細菌の違いから、マウスの実験結果をヒトに当てはめる難しさが改めて明らかになり、この問題を克服するため、ヒト型胆汁酸を作るノックアウトマウスを開発し、今後の疾患モデルとしての有用性を検証した。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of bile acid metabolism in mouse models with hydrophobic bile acid composition (2020)
  • 著者名/発表者名: Honda, A. Miyazaki, T. Iwamoto, J. Hirayama, T. Morishita, Y. Monma, T. Ueda, H. Mizuno, S. Sugiyama, F. Takahashi, S. Ikegami, T.
  • 雑誌名: J Lipid Res 巻: 61 ページ: 54-69
  • DOI: 10.1194/jlr.RA119000395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating bile acid profiles in Japanese patients with NASH (2020)
  • 著者名/発表者名: Yara, S. Ikegami, T. Miyazaki, T. Murakami, M. Iwamoto, J. Hirayama, T. Kohjima, M. Nakamuta, M. Honda, A.
  • 雑誌名: GasroHep 巻: 1 ページ: 302-310
  • DOI: 10.1002/ygh2.374
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired bile acid metabolism with defectives of mitochondrial-tRNA taurine modification and bile acid taurine conjugation in the taurine depleted cats (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, T. Sasaki, S. I. Toyoda, A. Wei, F. Y. Shirai, M. Morishita, Y. Ikegami, T. Tomizawa, K. Honda, A.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 ページ: 4915
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61821-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effectiveness and safety of glecaprevir/pibrentasvir in chronic hepatitis C patients with refractory factors in the real world: a comprehensive analysis of a prospective multicenter study (2020)
  • 著者名/発表者名: Nozaki, A. Atsukawa, M. Ogawa, S. Itokawa, N. Arai, T. Ikegami, T. Tsubota, A. Genda, T. Okubo, H. Mikami, S. Morishita, A. Moriya, A. Tani, J. Tachi, Y. Hotta, N. Ishikawa, T. Okanoue, T. Tanaka, Y. Kumada, T. Iwakiri, K. Maeda, S. K. T. K. Liver Study Group
  • 雑誌名: Hepatol Int 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s12072-020-10019-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Marked heterogeneity in the diagnosis of compensated cirrhosis of patients with chronic hepatitis C virus infection in a real-world setting: A large, multicenter study from Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Toyoda, H. Atsukawa, M. Okubo, T. Shimada, N. Ishikawa, T. Moriya, A. Tani, J. Morishita, A. Ogawa, C. Tachi, Y. Ikeda, H. Yamashita, N. Yasuda, S. Chuma, M. Tsutsui, A. Hiraoka, A. Ikegami, T. Genda, T. Tsubota, A. Masaki, T. Iwakiri, K. Kumada, T. Tanaka, Y. Okanoue, T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jgh.14982
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influences of Taurine Deficiency on Bile Acids of the Bile in the Cat Model (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, T. Sasaki, S. I. Toyoda, A. Shirai, M. Ikegami, T. Matsuzaki, Y. Honda, A.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol 巻: 1155 ページ: 35-44
  • DOI: 10.1007/978-981-13-8023-5_4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trends and Efficacy of Interferon-Free Anti-hepatitis C Virus Therapy in the Region of High Prevalence of Elderly Patients, Cirrhosis, and Hepatocellular Carcinoma: A Real-World, Nationwide, Multicenter Study of 10 688 Patients in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyoda, H. Atsukawa, M. Uojima, H. Senoh, T. Tsutsui, A. Yamashita, N. Hiraoka, A. Michitaka. Fukunishi, S. Asano, T. Tachi, Y. Ikegami, T. Tsuji, K. Abe, H. Kato, K. Mikami, S. Okubo, H. Shimada, N. Ishikawa, T. Matsumoto, Y. Itokawa, N. Arai, T. Tsubota, A. Iwakiri, K. Tanaka, Y. Kumada, T.
  • 雑誌名: Open Forum Infect Dis 巻: 6 ページ: ofz185
  • DOI: 10.1093/ofid/ofz185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Real-world experience of 12-week direct-acting antiviral regimen of glecaprevir and pibrentasvir in patients with chronic hepatitis C virus infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyoda, H. Atsukawa, M. Watanabe, T. Okubo, H. Okubo, T. Shimada, N. Ishikawa, T. Moriya, A. Tani, J. Morishita, A. Ogawa, C. Tachi, Y. Ikeda, H. Yamashita, N. Yasuda, S. Chuma, M. Tsutsui, A. Hiraoka, A. Ikegami, T. Genda, T. Tsubota, A. Masaki, T. Tanaka, Y. Iwakiri, K. Kumada, T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 35 ページ: 855-861
  • DOI: 10.1111/jgh.14874
  • 査読あり
• [学会発表] 食と腸肝相関：食事・腸内細菌・胆汁酸シグナリング (2019)
  • 著者名/発表者名: 池上 正、屋良昭一郎、本多 彰
  • 学会等名: JDDW2019 統合プログラム４ シンポジウム 食と消化器疾患
• [学会発表] 新規DAA治療患者の受療行動変容についての多施設調査報告 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池上 正、田中直見、荒木真裕、佐藤巳喜夫、長野具雄、仁平武、鴨志田敏郎、松崎靖司
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Roles of bile acids in hepatobiliary diseases: a novel approach using mouse model with humanized bile acid composition (2019)
  • 著者名/発表者名: Honda,A. Miyazaki, T. Ikegami,T.
  • 学会等名: 第23回肝臓学会大会 International Session (symposium 1) Pathogenesis and novel treatment of cholestatic liver dieseases