メチローム・クロモゾーム解析に基づく肝癌転移関連分子の同定と臨床応用

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09382
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 西田 直生志 近畿大学, 医学部, 准教授 (60281755)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 肝細胞癌 / 転移 / 遺伝子変異 / メチローム / クロモゾーム

研究実績の概要

昨年度の研究成果をもとに、肝癌の転移再発リスクを予測する分子スコアリングシステムを開発した。すなわち、125例の肝癌切除組織を用い、対応分析とクラスター解析の結果、 CNTTB1遺伝子変異なし、p53遺伝子変異あり、DNA繰り返し配列の脱メチル化あり、fractional allelic loss (FAL)の高値を転移再発のリスクと判断した。この結果より、肝癌の分子スコアリングを行い、独立した肝移植例の肝癌で分子リスク>3をaggressive molecular typeと定義し、再発を検討した。観察期間（中央値50.4ヶ月）で再発した6例(全例肝外再発)のうち5例がaggressive molecular typeを示した（p = 0.0090; log-rank test）。さらに、公共データベース(total cancer genome atlas: TCGA）を用い、結果の信頼性確認を行った。TCGAより、376例の肝癌切除例のexsome sequencing, HM450によるmethylome, Affymetrix SNP6による染色体コピー数解析結果をダウンロードし、治癒切除後の無再発期間(PFS)を検討した。データベースより抽出した肝癌初発根治切除性の解析でも、aggressive molecular typeは肝癌再発と有意に関連した（p = 0.0076; log-rank test）。以上より、肝癌においてTP53変異、CTNNB1変異、ゲノムワイド脱メチル化、染色体不安定性で設定した分子スコアは根治治療後再発と関連し、commonな遺伝子変化を検索することにより、再発リスク群を同定できる。転移再発リスクの高い症例は、局所療法に薬物療法を組み合わせる余地があり、、根治治療後のアジュバント療法を検討する余地があると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Liver damage related to immune checkpoint inhibitors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Kudo M
  • 雑誌名: Hepatol Int 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s12072-018-9921-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current status and perspectives for computer-aided ultrasonic diagnosis of liver lesions using deep learning technology. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Yamakawa M, Shiina T, Kudo M.
  • 雑誌名: Hepatol Int. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s12072-019-09937-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors for local recurrence and appropriate surveillance interval after endoscopic resection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Komeda Y, Watanabe T, Sakurai T, Kono M, Okamoto K, Nagai T, Takenaka M, Hagiwara S, Matsui S, Nishida N, Tsuji N, Kashida H, Kudo M.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 25 ページ: 1502-1512
  • DOI: 0.3748/wjg.v25.i12.1502
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sustained antiviral effects and clearance of hepatitis surface antigen after combination therapy with entecavir and pegylated interferon in chronic hepatitis B. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara S, Nishida N, Watanabe T, Ida H, Sakurai T, Ueshima K, Takita M, Komeda Y, Nishijima N, Osaki Y, Kudo M.
  • 雑誌名: Antivir Ther. 巻: 23 ページ: 513-521
  • DOI: 10.3851/IMP3225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Value of additional endoscopic ultrasonography for surveillance after surgical removal of intraductal papillary mucinous neoplasms. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamata K, Takenaka M, Minaga K, Omoto S, Miyata T, Yamao K, Imai H, Nakai A, Tanaka H, Chiba Y, Watanabe T, Sakurai T, Nishida N, Chikugo T,
  • 雑誌名: Dig Endosc 巻: 30 ページ: 659-666.
  • DOI: 10.1111/den.13176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cystic duct antegrade stenting for cholangitis after the long-term deployment of lumen-apposing metal stents for calculous cholecystitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamata K, Takenaka M, Minaga K, Nakai A, Omoto S, Miyata T, Yamao K, Imai H, Sakurai T, Watanabe T, Nishida N, Kudo M.
  • 雑誌名: Endosc Ultrasound 巻: 7 ページ: 349-350
  • DOI: 10.1111/hepr.13191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular Scoring of Hepatocellular Carcinoma for Predicting Metastatic Recurrence and Requirements of Systemic Chemotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Nishimura T, Kaido T, Minaga K, Yamao K, Kamata K, Takenaka M, Ida H, Hagiwara S, Minami Y, Sakurai T, Watanabe T, Kudo M.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 10 ページ: E367
  • DOI: 10.3390/cancers10100367
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gankyrin Contributes to Tumorigenesis and Chemoresistance in Sporadic Colorectal Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Komeda Y, Nagai T, Kamata K, Minaga K, Yamao K, Takenaka M, Hagiwara S, Watanabe T, Nishida N, Kashida H, Nakagawa K, Kudo M.
  • 雑誌名: Digestion 巻: Dec 4 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1159/000494969
  • 査読あり
• [学会発表] Stem cell feature and immune-suppressive microenvironment in human hepatocellular carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Kudo M
  • 学会等名: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) 2018
  • 国際学会
• [学会発表] ここまで進んだ肝癌の薬物療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西田直生志
  • 学会等名: Japan Digestive Disease Week 2018
  • 招待講演
• [学会発表] 人工知能の利活用を見据えた超音波デジタル画像のビッグデータベース構築基盤整備 ―AI支援型超音波診断システムの開発に向けて― (2018)
  • 著者名/発表者名: 西田直生志
  • 学会等名: 第30回日本超音波医学会関東甲信越地方会学術集会 特別シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] The Expression of Immune Checkpoint Molecules in HCC Tumor Tissues -Clinicopathological feature of PD-L1-positive HCC- (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishida N
  • 学会等名: 2018 CHA Liver Center International Symposium Immuno-Oncology for Liver Cancer, Comes of Age!
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PD-L1陽性肝癌の特徴と腫瘍免疫環境に関する解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西田直生志
  • 学会等名: 第18回日本肝がん分子標的治療研究会
• [学会発表] 遺伝子変化に基づいた肝細胞癌の分子スコアリングと転移再発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西田直生志、工藤正俊
  • 学会等名: 第54回肝臓学会総会 シンンポジウム1
• [学会発表] RFAの効果判定： Hepatic Guideの有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 南知宏、南康範、河野匡志、千品寛和、有住忠晃、田北雅弘、萩原智、依田広、上嶋一臣、西田直生志、工藤正俊
  • 学会等名: 第54回肝臓学会総会
• [学会発表] 慢性C型肝炎のDAA投与例におけるSVR後のAFP、ALT異常及び肝発癌に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河野匡志、西田直生志、千品寛和、田北雅弘、萩原智、依田広、南康範、上嶋一臣、工藤正俊
  • 学会等名: 第54回肝臓学会総会 ワークショップ11
• [学会発表] Studies on AFP, ALT Abnormalities and Hepatocarcinogenesis after SVR in Chronic Hepatitis C Patients Treated with Direct Acting Antivirals (2018)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Nishida N, Ida H, Minami T, Chishina H, Takita M, Hagiwara S, Minami Y, Ueshima K, Kudo M
  • 学会等名: APASL single topic conference on HCC 「hepatitis C」
  • 国際学会
• [学会発表] US-US image overlay fusion を用いたラジオ波焼灼術の早期治療効果判定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 南康範、西田直生志、工藤正俊
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会 シンポジウム6
• [図書] Diagnosis of Liver Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Kita R, Miyosh K, Koda M, Iwai M, Suriawinata AA
  • 総ページ数: 52
  • 出版者: Springer Nature
  • ISBN: 9789811368059
• [図書] ESMO HANDBOOK OF IMMUNO-ONCOLOGY (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishida N
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: European Society of Medical Oncology
  • ISBN: 978-88-941795-7-6
• [図書] The Liver Cancer Journal (2018)
  • 著者名/発表者名: 西田直生志、工藤正俊
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • ISBN: 1883-9347
• [図書] 肝胆膵 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西田直生志、工藤正俊
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: アークメディア
  • ISBN: 0389-4991
• [学会・シンポジウム開催] American Association for Study of Liver Diseases (2018)