Mitophagy誘導によるNASH肝発癌抑制機構

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09384
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 原 裕一 川崎医科大学, 医学部, 講師 (60550952)
• 研究分担者: 仁科 惣治 川崎医科大学, 医学部, 講師 (70550961) ; 日野 啓輔 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80228741)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: ミトコンドリア / Mitophagy

研究実績の概要

鉄キレート剤が非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）において抑制されたミトコンドリア選択的オートファジー（mitophagy）を回復させミトコンドリア機能を改善することで病態進展（肝脂肪化、肝発癌）を抑制することを明らかにした。さらに我々は鉄キレート誘導性mitophagyのkey moleculeとしてmitochondria ferritin (FtMt)を同定した。
DFPによるmitophagy誘導の際にFtMt誘導されるが、ミトコンドリア鉄欠乏の際に転写因子SP1のFtMtプロモーター領域への結合増強が明らかとなった。FtMtのノックダウンによりmitophagyは抑制された。FtMtは標的分子とオートファゴソームを結合させるカーゴレセプタ―のひとつであるnuclear receptor coactivator 4 (NCOA4)結合しし、さらにFtMtとNCOA4の結合部位も同定した。ミトコンドリア移行シグナルを持つ蛋白はミトコンドリア膜電位の低下によりミトコンドリア外膜に係留するが、FtMtも鉄欠乏により膜電位の低下したミトコンドリア外膜に係留していた。以上からFtMtは障害ミトコンドリア選択的に移行し、さらに外膜に係留することでNCOA4と結合してmitophagyを誘導すると考えられた。DFPによるmitophagyはPINK1/Parkinの系とは独立していた。マウスモデルのミトコンドリアを検討したところDFP投与群はATPの産生能は増加していた。NAFLD肝組織の電顕による検討ではFtMtの発現はmitophagosomeと正の相関を示し（r=0.82, P<0.01）、病態の進展とともに減少した。
【結論、考察】mitophagyの全く新しい分子機構を明らかにするとともに、ミトコンドリア品質管理はNAFLD病態進展抑制のための治療戦略となる可能性が示唆された。さらにFtMtはNAFLD線維化進展の新たなバイオマーカーとなりうる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Mitochondrial damage and iron metabolic dysregulation in hepatitis C virus infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Hino K, Nishina S, Sasaki K, Hara Y
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 133 ページ: 193-199
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集Ⅱ 肝疾患におけるサルコペニアのメカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 原裕一、日野啓輔
  • 雑誌名: 消化器・肝臓内科 Gastroenterology & hepatology 巻: 5 ページ: 92-97
• [雑誌論文] Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors Reduce Hepatocellular Carcinoma by Activating Lymphocyte Chemotaxis in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishina S, Yamauchi A, Kawaguchi T, Kaku K, Goto M, Sasaki K, Hara Y, Tomiyama Y, Kuribayashi F, Torimura T, Hino K.
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 5 ページ: 115-134
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝炎と酸化ストレス (2018)
  • 著者名/発表者名: 原 裕一, 日野啓輔
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 77 ページ: 643-649
• [雑誌論文] Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2 binding protein predicts the development of hepatocellular carcinoma in patients with non-alcoholic fatty liver disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miwa Kawanaka, Yasuyuki Tomiyama, Hideyuki Hyogo, Masahiko Koda, Toshihide Shima, Hiroshi Tobita, Akira Hiramatsu, Ken Nishino, Toshiaki Okamoto, Shuichi Sato, Yuichi Hara, Sohji Nishina, Hirofumi Kawamoto, Kazuaki Chayama, Takeshi Okanoue, Keisuke Hino
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 48 ページ: 521-528
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative assessment of liver fibrosis reveals a nonlinear association with fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masugi Y, Abe T, Tsujikawa H, Effendi K, Hashiguchi A, Abe M, Imai Y, Hino K, Hige S, Kawanaka M, Yamada G, Kage M, Korenaga M, Hiasa Y, Mizokami M, Sakamoto M
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: 2 ページ: 58-68
  • 査読あり
• [学会発表] NAFLD進展・発癌抑制のためのミトコンドリア品質管理とその分子機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 原裕一, 田中敦, 佐々木恭, 仁科惣治, 日野啓輔
  • 学会等名: 第15回酸化ストレスと肝研究会
• [学会発表] NAFLD 進展・発癌抑制のためのミトコンドリア品質管理とその分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原裕一, 田中敦, 佐々木恭,仁科惣治, 日野啓輔
  • 学会等名: 肝類同壁細胞研究会構
• [学会発表] 細胞内鉄欠乏によるミトコンドリア選択的オートファジーの分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原 裕一, 佐々木 恭, 仁科 惣治, 日野 啓輔
  • 学会等名: 第42回日本鉄バイオサイエンス学会学術集会
• [学会発表] ミトコンドリア内鉄欠乏によるmitophagy 誘導機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原 裕一, 仁科惣治, 日野啓輔
  • 学会等名: 第42回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] Mitophagy誘導機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原裕一, 佐々木恭, 仁科惣治, 日野啓輔
  • 学会等名: 第14回酸化ストレスと肝研究会
• [産業財産権] 肝細胞癌の予防又は治療のための医薬 (2019)
  • 発明者名: 日野啓輔
  • 権利者名: 川崎学園
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2017-515497
• [産業財産権] 肝細胞癌予防のための治療と医薬 (2017)
  • 発明者名: 日野啓輔
  • 権利者名: 川崎学園
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2016/062441
  • 外国