非癌部肝組織におけるDNAメチル化異常の網羅的解析による肝発癌予測法の開発

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09385
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 鳥村 拓司 久留米大学, 医学部, 教授 (60197986)
• 研究分担者: 中村 徹 久留米大学, 医学部, 助教 (30341332) ; 矢野 博久 久留米大学, 医学部, 教授 (40220206) ; 岩本 英希 久留米大学, 医学部, 助教 (40529541) ; 山本 健 久留米大学, 医学部, 教授 (60274528)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: DNAメチル化 / 肝細胞癌 / 多中心性再発 / 非癌部肝組織

研究実績の概要

平成28年度は、まず外科的切除にて採取したC型肝炎ウイルスに起因する肝細胞癌症例の非癌部肝組織と肝細胞癌組織からDNAを採取し各々の組織における染色体異常、変異、を解析し、末梢血単核球のDNAを正常ゲノムとして比較した。その結果、SNP-CGH arrayでは、非癌部肝組織の染色体の異常は認められなかった。次に非癌部肝組織21サンプルを切除後2年以内に再発した群（早期再発群）と5年以上再発しなかった群（無再発群）に分け、DNAのメチル化異常をBeadChip arrayで360,343のDNAのメチル化サイトを早期再発群と無再発群で評価した。その結果、42のDNAのメチル化サイトにおいて早期再発群と無再発群肝でメチル化のレベルに違いがあった。さらに、Principal component analysisにおいて、42のメチル化サイトのうち上位25の部位において早期再発群と無再発群でメチル化レベルに有意な違いがみられた。
非アルコール性脂肪性肝炎からの肝発がんモデルの作成に関しては、現在コリン欠乏アミノ酸食投与モデル哉nSREBP-1c+cyclin D1のダブルノックアウトモデルが当初予定していたほどの肝発がん作用および非癌部肝組織の炎症が乏しかったために、別の方法で作成中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ヒト肝細胞癌切除症例の癌部、非癌部肝組織を用いた遺伝子異常、DNAメチル化異常による検討はおおよそ当初の予定通りに進行している。今後はさらに症例を追加して同様の検討を行い、DNAメチル化異常を期待しているサイトを絞り込み可能であれば肝細胞癌の多中心性再発の原因となるメチル化異常の部位を同定したい。
非アルコール性脂肪性肝炎からの肝発がんモデルの作成に関しては、現在コリン欠乏アミノ酸食投与モデル哉nSREBP-1c+cyclin D1のダブルノックアウトモデルが当初予定していたほどの肝発がん作用および非癌部肝組織の炎症が乏しかったために、現在新たな方法でモデルマウスを飼育中である。

今後の研究の推進方策

ヒト肝細胞癌切除症例の癌部、非癌部肝組織を用いた遺伝子異常、DNAメチル化異常による検討は、今後症例を蓄積していきDNAメチル化異常をきたすサイトのうち肝細胞癌の多中心性再発に最も関連するものを同定できるよう絞り込んでいく予定である。
非アルコール性脂肪性肝炎からの肝発がんモデルの作成に関しては、現在新たな方法でモデルマウスを飼育中である。

次年度使用額が生じた理由

学会旅費に使用する予定が、必要なくなったため。

次年度使用額の使用計画

昨年度の使用予定の残金は、平成29年度の消耗品に充てる予定です。

研究成果

• [雑誌論文] Diffusion-weighted magnetic resonance imaging predicts malignant potential in small hepatocellular carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamura S, Sumie S, Tonan T, Nakano M, Satani M, Shimose S, Shirono T, Iwamoto H, Aino H, Niizeki T, Tajiri N, Kuromatsu R, Okuda K, Nakashima O, Torimura TOkamura S, Sumie S, Tonan T, Nakano M, Satani M, Shimose S, Shirono T, Iwamoto H, Aino H, Niizeki T, Tajiri N, Kuromatsu R, Okuda K, Nakashima O, Torimura T
  • 雑誌名: Dig Liver Dis 巻: 48 ページ: 945-952
  • DOI: 10.1016/j.dld.2016.05.02
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The systemic inflammatory response as a prognostic factor for advanced hepatocellular carcinoma with extrahepatic metastasis (2016)
  • 著者名/発表者名: Aino H, Sumie S, Niizeki T, Kuromatsu R, Tajiri N, Nakano M, Satani M, Okamura S, Shimose S, Miyahara K, Torimura T
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 5 ページ: 83-88
  • DOI: 10.3892/mco.2016.879
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antiangiogenic and antitumor activities of aflibercept, a soluble VEGF receptor-1 and -2, in a mouse model of hepatocellular carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Torimura T, Iwamoto H, Nakamura T, Abe M, Ikezono Y, Wada F, Sakaue T, Masuda H, Hashimoto O, Koga H, Ueno T, Yano H
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 18 ページ: 413-424
  • DOI: 10.1016/j.neo.2016.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alternative treatments in advanced hepatocellular carcinoma patients with progressive disease after sorafenib treatment: a prospective multicenter cohort study (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakano M, Tanaka M, Kuromatsu R, Nagamatsu H, Satani M, Niizeki T, Okamura S, Iwamoto H, Shimose S, Shirono T, Noda Y, Koga H, Torimura T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 64400-64409
  • DOI: 10.18632/oncotarget.10794
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] DPP4 inhibitor suppressed Warburg-Dickens pathway and HCC progression in a mouse model of NASH: A metabolomic analysis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi T, Taniguchi E, Koga H, Torimura T
  • 学会等名: The 67th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] DNA methylation level of non-cancerous liver tissue has potential for being a biomarker of multicentric recurrence of hepatocellular carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Torimura T, Koga H, Nakamura T, Iwamoto H, Imamura Y, Ikezono Y, Sakaue T, Wada F, Masuda A, Tanaka T, Yano H, Ueno T, Yamamoto K
  • 学会等名: The 67th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] The Wnt effector T-CELL FACTOR-4 isoform activates Notch signaling via upregulating CLAUDIN-2 in human liver cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Koga H, Kim M, Imamua Y, Ikezono Y, Wada F, Iwamoto H, Nakamura T, Sakaue T, Masuda A, Tanaka T, Yano H, Wands JR, Torimura T
  • 学会等名: The 67th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] DDP4阻害剤がNASHモデルマウスの肝癌におよぼす影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川口 巧、谷口英太郎、鳥村拓司
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオタニ幕張、他 千葉市
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [学会発表] マウス肝癌モデルを用いたNotch抑制剤の効果検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩本英希、鳥村拓司、古賀浩徳
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオタニ幕張、他 千葉市
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [学会発表] 進行肝細胞癌に対するソラフェニブ治療の予後予測におけるInflammation-based prognostic score (Glasgow prognostic score： GPS)の有用性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中野聖士、田中正俊、黒松亮子、永松洋明、古賀浩徳、鳥村拓司
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオタニ幕張、他 千葉市
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [学会発表] 脈管侵襲を有する進行肝細胞癌に対するNew FP療法：長期生存を目標としたCancer -Freeへの条件 (2016)
  • 著者名/発表者名: 永松洋明、新関 敬、鳥村拓司
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオタニ幕張、他 千葉市
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [学会発表] 進行肝細胞癌に対するNew FP療法を中心とした集学的治療の検討：延命から治癒への挑戦 (2016)
  • 著者名/発表者名: 永松洋明、新関 敬、鳥村拓司
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル 東京
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23