2型糖尿病合併非肝炎ウイルス発癌の宿主因子解析

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09388
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 是永 匡紹 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (70420536)
• 研究分担者: 西田 奈央 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (50456109)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 2型糖尿病 / 肝細胞癌 / SNPs / PNPLA3

研究実績の概要

肝細胞癌(HCC)は本邦の悪性新生物による死因の第４位を占める疾患であり、その大半はC型肝炎ウイルス(HCV) が70％、約10%がB型肝炎ウイルス(HBV)感染に起因していた。近年、副作用が少ない抗肝炎ウイルス剤の内服が使用可能となり、2015年からは1日1錠12週間で99%ウイルス排除可能な薬剤が認可となった。(Mizokami M, Korenaga M et al. Lancet Infect Dis. 2015)　HCVがcontrol可能となりHCV関連HCCは減少すると予想される。一方、非肝炎ウイルス感染者からの肝発癌も増加が確認され、疫学的コホートからは、非肝炎ウイルス感染発癌者の多くが肥満、糖尿病といった代謝異常を合併していることからも、多くの糖尿病合併症例の中から肝病態進行例を抽出すること、またその治療戦略を確立することは急務である。本年度は、発癌59例と非発癌330例の比較検討で、NASH線維化に関与するSNPであるPNPLA3 遺伝子が独立して肝発がんに関与すること、PNPLA3発癌risk alleleを持つ115例の肝発がんに2型糖尿病関連SNPであるJAZF1遺伝子が独立して肝発がんに関与することを明らかにした(Ueyama M, Nishida N, Korenaga M, et al, J Gastroenterol　2016)。また、非侵襲的肝線維化診断法であるFibroScanを用いても、肥満・糖尿病症例では、その有効性が低下し様々な組み合わせを用いて診断しなけばならないこと（Kumagai E, Korenaga K, Korenaga M, et al, J Gastroenterol　2016)や、その他の補助マーカー候補も併せて報告した(Sci Rep 2016)。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

特に問題なく遂行できているいると思われるが、次世代シーケンサーによる解析がやや遅れているため。

今後の研究の推進方策

PNPLA3/JAZF1をvalidation setでの確認
糖尿病肝発がんモデルでの発癌機序の確認
次世代シーケンサーによるゲノム解析
発癌と非発癌群よりレクチンアレイを用いて新規発癌マーカーの解析

研究成果

• [雑誌論文] The impact of PNPLA3 and JAZF1 on hepatocellular carcinoma in non-viral hepatitis patients with type 2 diabetes mellitus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueyama M, Nishida N, Korenaga M (corresponding Author), Korenaga K, et al
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: ５１ ページ: 370-9
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1116-6.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Appropriate use of virtual touch quantification and FibroScan® M and XL probes according to the skin capsular distance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kumagai E, Korenaga K, Korenaga M(corresponding Author), Imamura M, Ueyama M, Aoki Y, Sugiyama M, Murata K, Masaki N, Kanto T, Mizokami M, Watanabe S
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: ５１ ページ: 496-505
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1127-3.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Interleukin-34 as a fibroblast-derived marker of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Yoshio S, Mano Y, Kumagai E, Sugiyama M, Korenaga M, Arai T, Itokawa N, Atsukawa M, Aikata H, Hyogo H, Chayama K, Ohashi T, Ito K, Yoneda M, Nozaki Y, Kawaguchi T, Torimura T, Abe M, Hiasa Y, Fukai M, Kamiyama T, Taketomi A, Mizokami M, Kanto T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 ページ: 28814
  • DOI: 10.1038/srep28814
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Understanding of HLA-conferred susceptibility to chronic hepatitis B infection requires HLA genotyping-based association analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Ohashi J, Korenaga M, Mizokami M.et al
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 19 ページ: 24767
  • DOI: 0.1038/srep24767.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Deferasirox prevents progression of non-alcoholic steatohepatitis in a mouse model with inhibition of hepatic fibrosis and hepatocellular ballooning. (2016)
  • 著者名/発表者名: Korenaga M, Korenaga K, Sugiyama M, Mizokami M, Kanto T.
  • 学会等名: The 67th Annual Meeting of the AASLD.
  • 発表場所: Boston, U.S.A.
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] WFA+-M2BP as a predictor of hepatocellular carcinoma in individuals who were seronegative for both HBV surface antigen and anti-HCV antibody. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hui-Han Hu, Chia-Lin Chang, Jessica Liu, Chin-Lan Jen, Wen-Sheng Luo, Yu-Ling Lin, Chien-Yu Su, Cheng-Ze Jiang, Mei-Hsuan Lee, Sheng-Nan Lu, Li-Yu Wang, Korenaga M, Mizokami M, Chien-Jen Chen, Hwai-I Yang.
  • 学会等名: The 67th Annual Meeting of the AASLD.
  • 発表場所: Boston, U.S.A.
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] Serum Levels of Wisteria Floribunda Agglutinin-Positive Mac-2 Binding Protein as a Time-Dependent Predictor of Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis C Patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Chia-Lin Chang, Mei-Hsuan Lee, Hui-Han Hu, Jessica Liu, Chin-Lan Jen, Chien-Yu Su, Sheng-Nan Lu, Li-Yu Wang, Korenaga M, Mizokami M, Chien-Jen Chen, Hwai-I Yang.
  • 学会等名: The 67th Annual Meeting of the AASLD.
  • 発表場所: Boston, U.S.A.
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] FibroScanを用いた2型糖尿病におけるNAFLDのスクリーニング (2016)
  • 著者名/発表者名: 是永圭子 是永匡紹, 今村雅俊、青木孝彦、村田一素、正木尚彦、考藤達哉、溝上雅史.
  • 学会等名: 第３回 肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2016-07-16 – 2016-07-16
• [学会発表] Viral Hepatitis SVR後発癌を考慮したC型慢性肝疾患のDAAs治療前肝生検の重要性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 是永匡紹, 是永圭子 溝上雅史.
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会.
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [学会発表] 肝線維化診断におけるFibroScanの存在意義 ELF・M2BPGiとの比較 (2016)
  • 著者名/発表者名: 是永圭子 是永匡紹, 溝上雅史.
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会.
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [学会発表] UTILITY OF MAC-2 BINDING PROTEIN GLYCOSYLATION ISOMER (M2BPGI) FOR ADVANCED FIBROSIS AND HEPATOCELLULAR CARCINOMA IN PATIENTS WITH NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE. (2016)
  • 著者名/発表者名: Korenaga M, Korenaga K, Imamura M, Aoki Y, Sugiyama M, Kanto T, Mizokami M.
  • 学会等名: The International Liver Congress; 2016,
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2016-04-13 – 2016-04-17
  • 国際学会