膵前癌病変進行の閾値を司るヒストン修飾システムの解明と治療標的化戦略

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09390
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396948)
• 研究分担者: 中井 陽介 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80466755) ; 水野 卓 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30771050)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 膵癌

研究実績の概要

P48Cre:KrasG12Dマウスは生後早期からPanIN 病変を呈し、一年以上の経過で膵癌に進展する。このマウスとヒストンメチル化酵素のKOマウスとを交配し膵癌発生進展への過程を検討した結果、ヒストンメチル化酵素Ehmt 欠損マウスでは膵癌前駆病変の進行が遅延することを明らかにした。通常のEhmt存在下では生後早期よりmetaplasia からPanIN 形成を呈し、生後一年までにはPanINが進行、さらに一年以上経過すると膵癌で死亡するマウスが出現、その生存日数中央値は約一年であった。一方でEhmt欠損マウスでは生存日数中央値は602日と、ほぼ通常の野生型マウスと同様であった。組織学的検討により、Ehmt欠損マウスではmetaplasia と早期のPanIN病変は見られるが以降のPanIN病変が形成されないことが明らかとなった。これらのデータはEhmtがマウス膵においてKras遺伝子変異
存在下での腫瘍発生に重要な役割を果たしていることを示唆する。
P48Cre:KrasG12D Ehmt 野生型あるいはEhmt 欠損マウスの膵metaplasia 病変において、Sox9, Mint, Ck19, Amylaseの発現パターンについて、定量的RT-PCRと免疫染色を用いて検討した。またグローバルなヒストン修飾パターンについても検討した。さらにP48Cre:KrasG12D マウスにおけるPanIN 進行は炎症により促進されることから、セルレインを生後6－8週程度のP48Cre:KrasG12D Ehmt 野生型あるいはEhmt 欠損マウスに投与し膵の炎症を誘導した後、PanIN 病変の進行状況を解析した。これによりEhmt が炎症による前癌病変進行に重要な役割を持ちうることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Blocking CXCLs?CXCR2 axis in tumor?stromal interactions contributes to survival in a mouse model of pancreatic ductal adenocarcinoma through reduced cell invasion/migration and a shift of immune-inflammatory microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: Sano Makoto、Ijichi Hideaki、Takahashi Ryota、Miyabayashi Koji、Fujiwara Hiroaki、Yamada Tomoharu、Kato Hiroyuki、Nakatsuka Takuma、Tanaka Yasuo、Tateishi Keisuke、Morishita Yasuyuki、Moses Harold L.、Isayama Hiroyuki、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 8 ページ: 8
  • DOI: 10.1038/s41389-018-0117-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isocitrate dehydrogenase 1 mutation sensitizes intrahepatic cholangiocarcinoma to the BET inhibitor JQ1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Hiroaki、Tateishi Keisuke、Kato Hiroyuki、Nakatsuka Takuma、Yamamoto Keisuke、Tanaka Yasuo、Ijichi Hideaki、Takahara Naminatsu、Mizuno Suguru、Kogure Hirofumi、Matsubara Saburo、Nakai Yousuke、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 ページ: 3602～3610
  • DOI: 10.1111/cas.13784
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase II trial of gemcitabine, S-1 and LV combination (GSL) therapy in patients with advanced pancreatic cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito K、Isayama H、Nakai Y、Takahara N、Ishigaki K、Takeda T、Hakuta R、Saito T、Uchino R、Kishikawa T、Hamada T、Mizuno S、Sasaki T、Kogure H、Matsubara S、Yamamoto N、Ijichi H、Tateishi K、Tada M、Koike K
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: 37 ページ: 338～344
  • DOI: 10.1007/s10637-018-0691-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase II trial of gemcitabine, S-1 and LV combination (GSL) neoadjuvant chemotherapy for patients with borderline resectable and locally advanced pancreatic cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Kei、Isayama Hiroyuki、Sakamoto Yoshihiro、Nakai Yousuke、Ishigaki Kazunaga、Tanaka Mariko、Watadani Takeyuki、Arita Junichi、Takahara Naminatsu、Mizuno Suguru、Kogure Hirofumi、Ijichi Hideaki、Tateishi Keisuke、Tada Minoru、Hasegawa Kiyoshi、Fukayama Masashi、Kokudo Norihiro、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Medical Oncology 巻: 35 ページ: 100
  • DOI: 10.1007/s12032-018-1158-8