2018 年度研究成果報告書

Notch/Hes1シグナルをターゲットとした膵癌の新規治療開発

研究課題

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研究課題/領域番号	16K09395
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
研究分野	消化器内科学
研究機関	神戸大学 (2018) 京都大学 (2016-2017)
研究代表者	児玉裕三神戸大学, 医学研究科, 教授 (80378687)
研究期間 (年度)	2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード	膵癌 / Hes1
研究成果の概要	膵癌はKRAS遺伝子変異などの遺伝子異常の蓄積により、ADMやPanINと呼ばれる前癌病変を経て浸潤癌へと進行する。本研究では、Notch/Hes1シグナルに着目し、膵癌の病態解明と新規治療の開発を目指した。ヒト膵癌組織および細胞株を用いた検討では、変異KRAS遺伝子の活性化がHes1を誘導した。マウスモデルを用いた検討では、Hes1遺伝子をノックアウトにより膵癌の形成がほぼ完全に抑制された。さらに、新規のHes1阻害剤はヒト膵癌細胞株の増殖を抑制した。これらの検討により、Hes1が膵癌の形成に必須の役割を果たしており、新しい治療標的となる可能性が示唆された。
自由記述の分野	消化器内科学
研究成果の学術的意義や社会的意義	膵癌はその５年生存率が10%に満たない難治癌であり、その病態の解明と新規治療開発が急務となっている。膵癌症例の95%はKRAS遺伝子の変異を有し、病態の中心を担っていることが示唆されてきた。本研究では、膵癌に発現が認められるHes1に着目し、その機能解析を行った。その結果、変異KRAS遺伝子の活性化による膵癌の形成には、変異KRASの活性化により誘導されるHes1が必須であることが明らかとなった。また、膵癌細胞にHes1阻害を投与したところ、その増殖が抑制されたことから、Hes1が膵癌の新しい治療標的となる可能性が示唆された。