変性脂質による腫瘍性コランギオパチー発症とその制御に関する検討

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09396
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 田妻 進 広島大学, 病院(医), 教授 (80201614)
• 研究分担者: 菅野 啓司 広島大学, 病院(医), 准教授 (30448237)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 変性脂質 / ＥＭＴ / ペリオスチン

研究実績の概要

“肥満と発がん“の関わりが注目されている。高脂肪摂取の実験的肥満は老化関連分泌形質（SASP）を介して肝発がんを惹起する。我々は肝内結石や膵・胆管合流異常における胆汁リン脂質分解産物(＝変性脂質)が SASP を介して胆管上皮傷害に伴う胆管病変＝“コランギオパチー”を惹起することを報告し（JHBPS 2014;22:675）、変性脂質による腫瘍性コランギオパチーを提唱した。胆道癌は豊富な線維形成と細胞外マトリックス蛋白＝ペリオスチンの高発現を特徴としており上皮間葉転換(EMT)の関わりを示唆している。
本研究は、１）変性脂質が惹起する腫瘍性コランギオパチーにおけるペリオスチンの役割の解明
と、２）ペリオスチン発現制御による治療戦略の提案を目的として行った。
方法として、高濃度の脂質を含む胆汁に曝露される胆道（胆嚢・胆管）発がんへの変性脂質の関与と SASP 因子の役割を検討し、その調節による予防的治療戦略を食生活習慣の観点から、①胆道がんおよびハイリスク患者の胆汁中変性脂質分析と胆道上皮 SASP 因子発現の評価、②変性脂質曝露による胆道上皮細胞傷害とメカニズム、③その防御機構の解明と食生活習慣介入による予防的治療戦略を立案することを目指した。
その結果、①リゾリン脂質および遊離型脂肪酸は胆道上皮におけるSASP因子の発現と分泌を促進し、②それに伴いアポトーシス発現と上皮間葉系転換（EMT)を惹起するとともにペリオスチン発現・産生をも促進して線維性腫瘍の発生に帰結した。③一方、リン脂質はその一連の過程を抑制して組織保護機能を示し発がん予防戦略の可能性を示した。
以上より、変性脂質によるペリオスチン発現増強を伴うＥＭＴとその抑制にかかわるリン脂質の役割が示唆されて食生活習慣介入による予防的治療戦略が期待された。

研究成果

• [雑誌論文] Increase trend in the prevalence and male-to-female ratio of primary biliary cholangitis, autoimmune hepatitis, and primary sclerosing cholangitis in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Mori M, Matsumoto K, Ohira H, Tazuma S, Takikawa H
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: doi: 10.1111/hepr.13342. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 30932290.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical practice guidelines for IgG4-related sclerosing cholangitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamisawa T, Nakazawa T, Tazuma S, Zen Y, Tanaka A, Ohara H, Muraki T, Inui K, Inoue D, Nishino T, Naitoh I, Itoi T, Notohara K, Kanno A, Kubota K, Hirano K, Isayama H, Shimizu K, Tsuyuguchi T, Shimosegawa T, Kawa S, Chiba T, Okazaki K, Takikawa H, Kimura W, Unno M, Yoshida M.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci. 巻: 26(1) ページ: 9-42.
  • DOI: doi: 10.1002/jhbp.596. Epub 2019 Jan 18. PubMed PMID: 30575336.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical guidelines for primary sclerosing cholangitis 2017. (2018)
  • 著者名/発表者名: Isayama H, Tazuma S, PSC guideline committee Members: Ministry of Health, Labour and Welfare (Japan) Research Project, The Intractable Hepatobiliary Disease Study Group.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 53(9) ページ: 1006-1034.
  • DOI: doi: 10.1007/s00535-018-1484-9. Epub 2018 Jun 27. Review. PubMed PMID: 29951926.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Periostin promotes malignant potential by induction of epithelial-mesenchymal transition in intrahepatic cholangiocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mino M, Kanno K, Okimoto K, Sugiyama A, Kishikawa N, Kobayashi T, Ono J, Izuhara K, Kobayashi T, Ohigashi T, Ohdan H, Tazuma S.
  • 雑誌名: Hepatol Commun 巻: 1(10): ページ: 1099-1109.
  • DOI: doi: 10.1002/hep4.1114. eCollection 2017 Dec. PubMed PMID: 29404445; PubMed Central PMCID: PMC5721406.
  • 査読あり
• [学会発表] Periostin antisense oligonucleotide prevents hepatic ste­atosis and fibrosis in mice: A novel strategy for nonalcoholic steatohepatitis treatment (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Kanno K, Sugiyama A, Nguyen PT, Kishikawa N, Otani Y, Tazuma S
  • 学会等名: 9th Annual Meeting, American Association for the Study of Liver Disease
  • 国際学会
• [学会発表] dca species decreased largely in hepatic bile acid composi­tions of NAFLD animal model with hyperten­sion (2018)
  • 著者名/発表者名: Kodama M, Tazuma S, Kanno K
  • 学会等名: 69th Annual Meeting, American Associa­tion for the Study of Liver Disease
  • 国際学会
• [学会発表] Labour and Welfare (Japan) Research Project, The Intractable Hepatobiliary Disease Study: Clinical guidelines for primary sclerosing cholangitis 2017 (2018)
  • 著者名/発表者名: Tazuma S: PSC guideline committee Members
  • 学会等名: Falk Symposium
  • 国際学会
• [図書] Bile acid in gastroenterology. (2018)
  • 著者名/発表者名: TazumaS,TakikawaH
  • 総ページ数: 209
  • 出版者: Sringer
• [図書] Bile acid and gallstone (2018)
  • 著者名/発表者名: TazumaS
  • 総ページ数: 200
  • 出版者: NOVA