GNAS遺伝子改変マウスを用いたIPMN発症機構の解析

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09398
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 大村谷 昌樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60398229)
• 研究分担者: 古川 徹 東北大学, 医学系研究科, 教授 (30282122)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 膵管内乳頭粘液性腫瘍 / GNAS / 遺伝子改変マウス / RNF43

研究実績の概要

IPMNではKRAS、GNAS、RNF43変異が重複して見られるが、それらの相互作用は明らかでない。
我々は膵特異的変異GNAS発現マウスを樹立し、このマウスは表現型を示さないが、変異Krasとの二重変異マウスでは生後4-5週齢に膵腫瘍、著明な腹水によって死亡することを報告している。この膵腫瘍は病理学的、生化学的解析からヒトIPMNとよく似た特徴を有していたことから、GNASとKRAS遺伝子の異常が協調してヒトIPMNと類似した膵腫瘍を生じることが判明した。このマウスでは変異GNASが細胞内cAMPの上昇を招くが、本来誘導されるはずのアポトーシスが、変異Krasによりキャンセルされ、IPMNを発症することが示唆され、アポトーシスがIPMN発症を強く抑制していると考えられる。
本研究課題ではCRISPR/Cas9システムを用いてRNF43遺伝子ノックアウトマウスを作製し、解析を行った。RNF43はE3ユビキチンリガーゼをコードしており、Wntシグナル伝達を負に調節する。RNF43の短縮型変異は、マイクロサテライト不安定性のある腫瘍によく見られることも知られている。RNF43 KOマウスはメンデルの法則に従って、生まれ、その後の成長にも野生型と比較して、差は認めなかった。また膵臓にも病変は認めなかった。つまりRNF43の単独欠損では膵腫瘍の発生には至らないことが判明した。
RNF43の体細胞変異が大腸がんおよび子宮内膜がんの18％以上に見られることから(Nat Genet 46, 2014)、アゾキシメタン （AOM）と DSS をマウスに投与し （AOM/DSS マウス）、大腸がん発がんに差が見られるか検討を行った結果、腫瘍の増大を認め、RNF43が大腸がんの進展を抑制する働きがあることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of 15-PGDH causes Kras-driven tumor expansion through prostaglandin E2-ALDH1 signaling in the pancreas. (2019)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Ohmuraya M, Miyake K, Koiwa M, Uchihara T, Izumi D, Gao F, Yonemura A, Bu L, Okabe H, Imai K, Hashimoto D, Baba Y, Chikamoto A, Yamashita YI, Furukawa T, Araki K, Baba H, Ishimoto T.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 38 ページ: 1211-1224
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0510-y.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of loss-of-function mutations at the RNF43 locus on colorectal cancer development and progression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Eto T, Miyake K, Nosho K, Ohmuraya M, Imamura Y, Arima K, Kanno S, Fu L, Kiyozumi Y, Izumi D, Sugihara H, Hiyoshi Y, Miyamoto Y, Sawayama H, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Furukawa T, Araki K, Baba H, Ishimoto T.
  • 雑誌名: J Pathol. 巻: 245 ページ: 445-455
  • DOI: 10.1002/path.5098.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential expression of Lutheran/BCAM regulates biliary tissue remodeling in ductular reaction during liver regeneration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miura Y, Matsui S, Miyata N, Harada K, Kikkawa Y, Ohmuraya M, Araki K, Tsurusaki S, Okochi H, Goda N, Miyajima A, Tanaka M.
  • 雑誌名: Elife. 巻: 7 ページ: e36572
  • DOI: 10.7554/eLife.36572.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of and characterization of anti-IL-11 antibodies using newly established Il11-deficient mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Deguchi Y, Nishina T, Asano K, Ohmuraya M, Nakagawa Y, Nakagata N, Sakuma T, Yamamoto T, Araki K, Mikami T, Tanaka M, Nakano H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 505 ページ: 453-459
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.09.128.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emergence of immunoregulatory Ym1+Ly6Chi monocytes during recovery phase of tissue injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda N, Asano K, Kikuchi K, Uchida Y, Ikegami H, Takagi R, Yotsumoto S, Shibuya T, Makino-Okamura C, Fukuyama H, Watanabe T, Ohmuraya M, Araki K, Nishitai G, Tanaka M.
  • 雑誌名: Sci Immunol. 巻: 3 ページ: -
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.aat0207.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Subset of Mesotheliomas With Improved Survival Occurring in Carriers of BAP1 and Other Germline Mutations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Pastorino S, Yoshikawa Y, Pass HI, Emi M, Nasu M, Pagano I, Takinishi Y, Yamamoto R, Minaai M, Hashimoto-Tamaoki T, Ohmuraya M, Goto K, Goparaju C, Sarin KY, Tanji M, Bononi A, Napolitano A, Gaudino G, Hesdorffer M, Yang H, Carbone M.
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1200/JCO.2018.79.0352.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Cell Death in Pancreatitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ohmuraya
  • 学会等名: Australia-Japan Meeting on Cell Death
  • 国際学会
• [学会発表] 膵腺房細胞におけるカテプシン、リソソーム-オートファジー系と膵炎発症の関わり (2018)
  • 著者名/発表者名: 橋爪慎介、岩間英明、今坂舞、大村谷昌樹
  • 学会等名: 第26回 若手膵臓研究会
• [学会発表] ネクローシスが担う生体応答機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今坂舞、李未悠、大村谷昌樹
  • 学会等名: 第26回 若手膵臓研究会
• [学会発表] デジタルMLPAで高頻度に検出される悪性中皮腫におけるTP53遺伝子の構造異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉川良恵、大村谷昌樹、玉置知子、江見充
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会