左室収縮能が保持された心不全患者におけるアディポネクチンの病態生理学的意義の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09421
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 田中 孔明 新潟大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (70572725)
• 研究分担者: 南野 徹 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90328063)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 心不全 / ミトコンドリア

研究実績の概要

心不全はあらゆる心臓病の終末像であり、癌とともに最も予後不良な疾患群の一つである。また、社会の高齢化や、食生活・生活様式の変化による肥満関連疾患（高血圧症、糖尿病など）の増加の影響は大きく、日本の心不全患者は、2035年には130万人に到達すると予測されている。しかしながら、心不全の病態生理はいまだに不明な点が多く、有効な治療法も確立されていない。そこで、本研究では、網羅的代謝物質解析技術（メタボロミクス）を用い、臨床的指標と比較検討することにより、心不全患者（特に、治療抵抗性患者）における代謝リモデリングの解明を目指す。それにより、心血管疾患の発症と進展に関与する未知の代謝メカニズムを明らかにし、新たな病態解明、それらを標的とする新しい治療戦略の基盤の構築、病状把握のためのバイオマーカーを確立する。また、その結果を遺伝子改変マウスの作成等、基礎研究へ還元することにより、より深い病態解明につなげることを目標とする。
心血管カテーテル検査を施行し、その際に計4ヵ所（動脈: 末梢動脈血・大動脈血、静脈: 末梢静脈血・冠状静脈洞血）から血液検体を採取、後日にこれらの検体を用いてメタボロミクスによる代謝リモデリングの解析を行ったところ、ミトコンドリア代謝に関するメタボライトが治療抵抗性心不全患者で変化していた。並行して心筋生検サンプルを用いたトランスクリプトーム解析を行ったところ、ミトコンドリアのフージョンに関与する分子（Mfn1）の発現が治療抵抗性心不全患者で低下していることがわかった。マウスモデルを用いた検討から、Mfn1が心不全治療反応性に関連する分子であることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Gamma-aminobutyric acid signaling in brown adipose tissue promotes systemic metabolic derangement in obesity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikegami R, Shimizu I, Sato T, Yoshida Y, Hayashi Y, Suda Ma, Katsuumi G, Li J, Wakasugi T, Minokoshi Y, Okamoto S, Hinoi E, Nielsen S, Zenius Jespersen N, Scheele C, Soga T, Minamino T
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 24 ページ: 2827-2837
  • DOI: DOI: 10.1016/j.celrep.2018.08.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical predictors of recurrent ventricular arrhythmias in secondary prevention implantable cardioverter defibrillator recipients with coronary artery disease-Lower left ventricular ejection fraction and incomplete revascularization. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takano T, Tanaka K, Ozaki K, Sato A, Iijima K, Yanagawa T, Izumi D, Ozawa T, Fuse K, Sato M, Tanabe N, Minamino T.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 82 ページ: 3037-3043.
  • DOI: DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0646
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamic left ventricular outflow tract obstruction complicated with takotsubo cardiomyopathy: The acute phase of takotsubo cardiomyopathy manifests latent left ventricular outflow tract obstruction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi Y, Ozaki K, Takano T, Namba H, Tanaka K, Yanagawa T, Ozawa T, Minamino T.
  • 雑誌名: J Cardiol Cases. 巻: 18 ページ: 60-64.
  • DOI: . doi: 10.1016/j.jccase.2018.04.010.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Burden of cardiovascular disease in Japanese cancer patients and survivors: a single cancer-center study in Niigata City. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okura Y, Takayama T, Ozaki K, Tanaka H, Seki H, Takenouchi T, Sato N, Minamino T.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1007/s10147-018-1341-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aortic carboxypeptidase-Like protein, a WNT ligand, exacerbates nonalcoholic steatohepatitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Teratani T, Tomita K, Suzuki T, Furuhashi H, Irie R, Nishikawa M, Yamamoto J, Hibi T, Miura S, Minamino T, Oike Y, Hokari R, and Kanai T.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 128 ページ: 1581-1596.
  • DOI: DOI: 10.1172/JCI92863
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of direct oral anticoagulants at the peak phase, the trough phase, and after vascular injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Otuki S, Izumi D, Suda M, Sato A, Hasegawa Y, Yagihara N, Iijima K, Chinushi M, Fuse I, Minamino T
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol. 巻: 71 ページ: 102-104.
  • DOI: DOI: 10.1016/j.jacc.2017.10.076
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hematopoietic insults damage bone marrow niche by activating p53 in vascular endothelial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Si S, Nakajima-Takagi Y, Iga T, Tsuji M, Hou L, Oshima M, Koide S, Saraya A, Yamazaki S, Takubo K, Kubota Y, Minamino T※, Iwama A.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: 63 ページ: 41-51.
  • DOI: DOI: 10.1016/j.exphem.2018.04.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Boysenberry polyphenol inhibits endothelial dysfunction and improves vascular health. (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuuchi R, Shimizu I, Yoshida Y, Hayashi Y, Ikegami R, Suda M, Katsuumi G, Wakasugi T, Nakao M, Minamino T
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 13 ページ: e0202051.
  • DOI: DOI: 10.1371/journal.pone.0202051
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bidirectional shunt trajectory in ventricular septal defect with Eisenmenger's syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kayamori H, Kashimura T, Horii Y, Kanazawa T, Fujita T, Kubota N, Ikami Y, Takano T, Okubo T, Hoyano M, Yanagawa T, Ozawa T, Ozaki K, Minamino T.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 82 ページ: 2925-2926.
  • DOI: DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0332
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of corticosteroid treatment for refractory multivessel vasospastic coronary angina with hypereosinophilia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takano T, Ozaki K, Tanaka K, Yanagawa T, Ozawa T, Minamino T.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 57 ページ: 3111-3115,
  • DOI: DOI: 10.2169/internalmedicine.0886-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognosis of cancer patients with aortic stenosis under optimal cancer therapies and conservative cardiac treatments. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okura Y, Ishigaki S, Sakakibara S, Yumoto C, Hashitate M, Sekine C, Fujita T, Takayama T, Ozaki K, Sato N, Minamino T.
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 59 ページ: 750-758.
  • DOI: doi: 10.1536/ihj.17-320.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Amlodipine inhibits vascular cell senescence and protects against atherogenesis through the mechanism independent of calcium channel blockade. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kayamori H, Shimizu I, Yoshida Y, Hayashi Y, Suda M, Ikegami R, Katsuumi G, Wakasugi T, Minamino T
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 59 ページ: 607-613.
  • DOI: DOI: 10.1536/ihj.17-265
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Catecholamine-induced senescence of endothelial cells and bone marrow cells promotes cardiac dysfunction in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsuumi G, Shimizu I, Yoshida Y, Hayashi Y, Ikegami R, Suda M, Wakasugi T, Nakao M, Minamino T
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 59 ページ: 837-844.
  • DOI: DOI: 10.1536/ihj.17-313
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Percutaneous Coronary intervention for a patient with left main coronary compression syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikegami R, Ozaki K, Ozawa T, Hirono S, Ito M, Minamino T.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 57 ページ: 1421-1424.
  • DOI: DOI: 10.2169/internalmedicine.9534-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aortic regurgitation presenting with recurrent detachment of a prosthetic valve, as the first presenting symptom of cardiovascular behcet's disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayama T, Ozawa T, Sanada A, Watanabe T, Ito M, Hirono S, Aizawa Y, Minamino T.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 57 ページ: 823-827.
  • DOI: DOI: 10.2169/internalmedicine.9603-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual antiplatelet therapy guided by CYP2C19 polymorphisms after implantation of second-generation drug-eluting stents for management of acute coronary syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ozawa T, Suda M, Ikegami R, Takano T, Wakasugi T, Yanagawa T, Tanaka K, Ozaki K, Hirono S, Minamino T.
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 59 ページ: 21-26.
  • DOI: DOI: 10.1536/ihj.17-005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Atrial fibrillation in patients with end-stage kidney disease on dialysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Minamino T.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 57 ページ: 2285-2286.
  • DOI: DOI: 10.2169/internalmedicine.0735-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vascular senescence in cardiovascular and metabolic diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsuumi G, Shimizu I, Yoshida Y, Minamino T
  • 雑誌名: Front Cardiovasc Med. 巻: 5 ページ: 18.
  • DOI: doi: 10.3389/fcvm.2018.00018.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Targeting Cardiovascular Senescence through Senescence-associated Glycoprotein. (2019)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: The 14th Annual Winter Research Meeting on Translational Heart Failure Research,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Targeting Cellular Aging for Cardio-metabolic Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: The 3rd Annual 2019 International Hawaii Cardiovascular Symposium,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Targeting cellular aging for the treatment of cardiovascular diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: “Myocardial aging and cardiometabolic disorders”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of Cellular Aging in Cardio-metabolic Disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 24th IUBMB Congress & 15th FAOBMB Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of Cellular Aging in Cardio-metabolic Disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018) Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Targeting cellular aging for the treatment of cardiovascular diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: BCVS 2018 Scientific Sessions Mitochondrion and Heart Failure,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] White and brown adipose tissue as a therapeutic target for cardiovascular diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: ESC 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Targeting cellular aging for the treatment of cardio-metabolic disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 9TH ANNUAL ALLIANCE FOR HEALTHY AGING CONFERENCE,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Targeting metabolites for HF treatment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: The 62nd Annual Scientific Meeting of the Korean Society of Cardiology,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel Aspects of Direct Oral Anticoagulants. (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: American Heart Association,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 循環器疾患における糖尿病のトータルマネジメントを考える－基礎から臨床へ－ (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第248回日本循環器学会 関東甲信越地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 老化シグナルと心血管代謝ネットワーク (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第60回日本老年医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 心不全の代謝異常と分子病態からみた心臓リハビリテーションの展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第24回日本心臓リハビリテーション学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 老化からみた心臓リハビリテーションの展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第24回日本心臓リハビリテーション学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 老化制御研究からみた健康寿命延伸の展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第59回日本人間ドック学会
  • 招待講演
• [学会発表] 心不全発症メカニズムから見た高血圧治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第41回日本高血圧学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Senolysis as a novel therapeutic strategy for cardio-metabolic disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術総会
  • 招待講演
• [図書] 近未来の心不全治療薬の展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 南野 徹
  • 総ページ数: 377
  • 出版者: 心臓
• [図書] 下壁由来の心室期外収縮が心室細動のトリガーと考えられたBrugada症候群の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保田 直樹, 長谷川 祐紀, 佐藤 光希, 松尾 聖, 八木原 伸江, 飯嶋 賢一, 和泉 大輔, 南野 徹
  • 総ページ数: 75-82
  • 出版者: 心臓
• [図書] Cabrol graftと両側冠動脈の吻合部狭窄に対して待機的PCIを施行したMarfan症候群の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口祐美、尾崎和幸、高野俊樹、高山亜美、保屋野真、栁川貴央、岡本竹司、小澤拓也、柏村 健、名村 理、南野 徹
  • 総ページ数: 902-907.
  • 出版者: 心臓
• [図書] 重症大動脈弁狭窄症を合併し心破裂を生じた急性心筋梗塞の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松尾佑治、尾崎和幸、高野俊樹、渡邊 達、保屋野真、柳川貴央、小澤拓也、柏村 健、南野 徹
  • 総ページ数: 1041-1046.
  • 出版者: 心臓
• [図書] QT短縮症候群の病態と治療（解説） (2018)
  • 著者名/発表者名: 八木原伸江、渡部裕、南野徹
  • 総ページ数: 713-720.
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 脂肪の量と質を制御するー老化による制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池上龍太郎、清水逸平、吉田陽子、南野 徹
  • 総ページ数: 2739-2743.
  • 出版者: 実験医学
• [図書] 心血管代謝疾患におけるSASP因子の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 南野 徹
  • 総ページ数: 69-73
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 血管疾患のアンチエイジング治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 仲尾政晃、清水逸平、南野 徹
  • 総ページ数: 873-877
  • 出版者: 心臓
• [図書] アンチエイジング医学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 萱森裕美、南野 徹
  • 総ページ数: 494-499
  • 出版者: 概日リズムと循環器疾患
• [図書] 細胞老化を標的とした循環代謝制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 南野 徹
  • 総ページ数: 1-7.
  • 出版者: 血管
• [図書] 老化からみた生活習慣病診療の展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: 南野 徹
  • 総ページ数: 161-166
  • 出版者: 新潟医学会雑誌
• [図書] 概日リズムと生活習慣病の観点からみた睡眠薬の適正使用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 須田将吉、清水逸平、南野 徹
  • 総ページ数: 819-823,
  • 出版者: ANTI-AGING MEDICINE
• [図書] 動脈硬化と老化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池上 龍太郎、南野 徹
  • 総ページ数: 61-65
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] 新潟大学大学院医歯学総合研究科 循環器内科
  • URL: http://www.med.niigata-u.ac.jp/car/
• [産業財産権] 特願 (2018)
  • 発明者名: 南野 徹，飯島 賢一
  • 権利者名: 南野 徹，飯島 賢一
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-218050